研究團隊在干細胞基因組穩定性調控機制研究中取得進展

　　干細胞是機體發育和組織穩態維持的基礎，基因組穩定是干細胞干性維持和再生醫學應用的前提。研究干細胞如何維持基因組穩定，有助于推動干細胞的安全應用和理解相關發育疾病的致病機理。中國科學院昆明動物研究所研究員鄭萍團隊長期關注干細胞維持基因組穩定性的獨特機制。前期工作中，該研究團隊鑒定胚胎干細胞基因組穩定性調控的關鍵多功能因子Filia，揭示其不同的作用途徑（Cell Stem Cell 2015，16(6)：684-698；Cell Research 2018，28(1)：69-89），并發現人類同源基因的功能突變能夠導致胚胎發育失敗和復發性流產（PloS Biology 2019，17(10)：e3000468）。

　　和胚胎干細胞比較，組織干細胞僅具備組織特異的發育潛能。但是它們是否在基因組穩定性維持上存在一些共同調控機制？為探究該問題，研究人員在小鼠神經干/祖細胞（neural stem/progenitor cells，NSPCs）中對Filia的表達和功能進行研究。研究顯示，Filia僅特異表達在出生后的小鼠海馬NSPCs中；功能研究發現，Filia調控海馬NSPCs的基因組穩定。海馬區Filia缺失后，產生嚴重的DNA雙鏈斷裂及異常的神經發生；行為學實驗進一步表明，海馬相關的神經功能受損，小鼠表現出學習和空間記憶能力下降、焦慮。為進一步理解基因組不穩定如何導致神經發生及功能異常，研究人員利用高通量全基因組易位測序技術（high-throughput genome-wide translocation sequencing，HTGTS），對Filia缺失誘導的DNA雙鏈斷裂位點進行定位研究，發現較多調控神經發生和神經功能的基因受到影響，產生雙鏈斷裂熱點（hotspots），由此可影響基因功能。研究人員在獼猴NSPCs中，發現同源基因在猴NSPCs中具有保守功能，提示人類該基因的功能變異可能導致神經系統發育疾病。

　　該研究揭示Filia在調控海馬正常神經發育和功能中的重要意義，提出不同腦區NSPCs的基因組穩定性調控機制可能存在區域特異性，以適應不同的神經發生功能。相關研究成果以Genome integrity and neurogenesis of postnatal hippocampal neural stem/progenitor cells require a unique regulator Filia為題，發表在Science Advances上。昆明動物所博士研究生李競爭為論文第一作者，鄭萍和中科院分子細胞科學卓越創新中心研究員孟飛龍為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、遺傳資源與進化國家重點實驗室開放課題和云南省面上項目的支持。

Filia-/-小鼠海馬中NSPCs的增殖和神經分化受損