研究團隊提出細胞分化的表觀勢能景觀分解理論和方法

　　6月17日，《國家科學評論》（National Science Review）在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員陳洛南研究組、北京大學數學院教授李鐵軍、日本東京大學教授合原一幸團隊合作完成的最新研究成果（Energy landscape decomposition for cell differentiation with proliferation effect），提出“細胞分化的勢能景觀分解理論和全新方法”：始于基因、成于調控、終于類型。細胞分化過程形成了形態、結構、功能各異的細胞類型，并造就了生物圈中豐富多彩的多細胞生物群體。如何根據基因調控網絡（Gene Regulatory Network，GRN）推斷細胞分化過程？該研究利用動力學分析工具和數值計算手段，給出了一種直觀展現分化過程中細胞類型和細胞干性的方法。

　　一般來說，GRN中的基因調控關系是高度復雜的非線性系統，而勢能景觀理論可以有效地將其近似為較為直觀的梯度系統。該研究在考慮細胞生滅速率的情況下，提出了勢能景觀的分解理論。該理論表明，考慮生滅項的情況下系統可以分解為兩個勢能項和一個非梯度項。其中，細胞類型勢能景觀U（x）使用不同的亞穩態代表了不同的細胞類型；多潛能性勢能景觀V（x）的數值大小體現了相應狀態細胞的干性，并由負梯度方向揭示了細胞分化的總體方向（圖1）。

　　此外，針對低維模型和高維模型的不同特點，該工作提出了對應的勢能景觀分解算法。低維模型使用流線擴散法（stream-line diffusion method），而高維模型需要對加權軌道進行平均場近似（mean-field approximation）。理論和相應算法在對流擴散過程、兩基因調控網絡、T細胞分化過程（圖2）等系統中進行實例驗證和應用。這套理論將為細胞分化過程及各種復雜生物過程的建模、勢能景觀理論的發展及同類型的動力學系統分析，提供有效的數學工具和計算方法，具有廣泛的拓展和應用前景。

　　研究工作得到中科院戰略性先導科技專項（B類）、國家重點研發計劃和國家自然科學基金的支持。

圖1.根據基因調控網絡（GRN）和細胞生滅率R進行勢能景觀分解，構造細胞類型勢能景觀U（x）和細胞多潛能性勢能景觀V（x）。

圖2.T細胞分化過程的勢能景觀分解。（A）T細胞分化過程中的基因調控網絡；（B）降維到2維下的細胞類型勢能景觀U，由上至下四個勢阱依次為ETP/DN1、DN2a、DN2b、DN3四種細胞狀態；（C）降維到2維下的多潛能性勢能景觀V，數值代表不同狀態下的細胞干性，并揭示了細胞由上而下的分化方向。