研究實現大位阻醛的高效自由基合成

　　中國科學院上海有機化學研究所陳以昀課題組與鄭州大學藍宇課題組合作，在大位阻醛的精準合成方面取得進展。研究團隊創制了硫酚催化的自由基氫甲酰化新方法，實現了四取代大位阻烯烴的高效轉化（收率45%至60%），解決了空間位阻效應導致傳統方法難以合成該類醛基分子的科學難題。

　　醛基作為關鍵藥效團，廣泛存在于抗腫瘤、抗感染藥物中，但其高反應活性易與生物大分子發生脫靶共價結合，導致毒副作用。研究表明，在醛基α位引入大位阻基團產生空間屏蔽效應，可同時保留藥物活性并降低反應性，為藥物安全性設計提供新路徑。但是，傳統金屬催化氫甲酰化難以克服大位阻烯烴空間排斥的問題，現有自由基氫酰化體系無法實現非活化大位阻烯烴轉化。

　　基于前期烷氧自由基研究，該團隊發現烷氧自由基α位HX消除新反應性，并據此開發新型試劑N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺，實現甲酰自由基高效可控產生。在此基礎上，團隊創制了硫酚催化的自由基氫甲酰化體系：以N-氯甲氧基試劑為甲酰自由基源，通過3,5-三氟甲基硫酚催化實現氫原子轉移，完成四取代大位阻烯烴高效轉化。理論計算顯示，硫酚催化劑通過降低氫原子轉移能壘，加速催化循環，解決未活化大位阻烯烴的加成難題。這一方法通過精準調控醛基α位空間位阻，在保留藥物靶向功能的同時降低脫靶毒性風險，為PROTAC降解劑與抗體藥物偶聯物關鍵中間體合成提供了新策略。

　　相關研究成果發表在《美國化學會志》（JACS）上。研究工作得到國家自然科學基金等的支持。