研究揭示人類特異基因促進大腦皮層折疊新機制

　　在人類進化過程中，新皮層的擴張與智力的提高和認知功能的改善密切相關。這種擴張的一個關鍵方面是大腦皮層溝回的形成，它使擴張的皮質表面積能夠適應有限的顱骨空間。這些進化特征主要依賴于多種神經干細胞和祖細胞亞型及其神經源性分裂產生的更多數量的皮層神經元。近年來，許多研究都揭示了外放射狀膠質細胞（oRG）與大腦皮層溝回形成有重要的聯系，一是因為oRG作為人腦中大量存在的神經前體細胞，增加了神經祖細胞的種類和數量，二是oRG給神經元提供了更多的徑向遷移的路徑，從而促進皮層的擴張及溝回的形成。然而，大腦皮層折疊的分子和細胞機制仍然知之甚少。

　　2022年11月22日，中國科學院動物研究所焦建偉研究組在Cell Discovery 雜志上發表了題為Human SERPINA3 induces neocortical folding and improves cognitive ability in mice的研究論文。這項研究發現人源基因SERPINA3促進了小鼠皮層的擴張和折疊的產生，增加了上層神經元的數量，并且明顯改善了小鼠的認知能力。

　　研究首先構建了條件性敲入小鼠（cKI），在神經系統中過表達SERPINA3，結果發現SERPINA3能促進神經發育過程中小鼠大腦的神經干細胞的增殖以及oRG的產生。cKI小鼠出生后表現出大腦皮層表面積變大、皮層增厚的現象，以及溝回結構的形成。對新生小鼠的大腦皮層進行單細胞測序分析，進一步證明SERPINA3過表達增加了上層神經元的輸出。成年后的cKI小鼠和野生型相比，在行為學實驗中表現出更強的學習和記憶能力。

　　研究通過轉錄組測序還發現SERPINA3通過結合下游靶基因Glo1的promoter來調節其表達。Glo1作為調節丙酮醛代謝的關鍵因子，其表達上調后加速了丙酮醛的代謝，進而促進神經祖細胞的增殖和大腦皮層的擴張和折疊。

　　綜上所述，該研究不僅揭示了SERPINA3對神經干細胞增殖能力及豐度的重要作用，也闡明了大腦皮層擴張以及折疊的一種新的分子機制。

　　中國科學院動物研究所焦建偉研究員為論文通訊作者，博士研究生趙津悅、馮超為論文共同第一作者。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委、科學院先導等項目的資助。