研究揭示內質網蛋白NogoB促進肝臟炎癌轉化新機制

　　肝癌是第二大癌癥，與其他腫瘤相比，肝癌發生的誘因常由于長期的肝臟慢性炎癥，如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪肝炎等。在誘導炎癥發展成腫瘤的眾多因素中，炎性微環境的差異是肝臟炎-癌轉化的重要決定性因素。但是，這種炎性微環境如何激活細胞誘導癌變的調控網絡和功能機制仍未闡明。

　　7月29日，《自然-通訊》（Nature Communications）雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所楊鵬遠課題組的題為ER-residential Nogo-B accelerates NAFLD-associated HCC mediated by metabolic reprogramming of oxLDL lipophagy 的研究成果。該論文揭示了一種內質網定位蛋白Nogo-B在非酒精性脂肪肝炎向肝癌轉化過程中通過調節氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDL）代謝重編程促進肝癌的發生發展，闡明了一種新的肝臟炎-癌轉化機制，為肝癌患者的治療提供了新的理論基礎和防治策略。

　　肝臟是機體代謝的重要器官，在脂肪代謝中具有重要而獨特的作用。代謝紊亂常見于肝癌的發生發展過程中，在中國高發肝病的急、慢性乙肝病毒感染過程中也常伴有代謝調節失常，因此，代謝重編程是肝臟炎癥到癌癥轉化的關鍵步驟。脂滴代謝是肝臟脂質代謝的重要過程，但它在肝癌進程中的作用研究還很缺乏。如何靶向脂滴動態變化尋找肝癌代謝調節的新機制，對當今社會具有重要的科學意義。

　　該研究發現，在慢性肝炎的微環境中，LDL被大量氧化為oxLDL，通過CD36大量攝取入肝細胞內，誘導一種內質網定位的蛋白Nogo-B表達上調。Nogo-B的高表達顯著促進了肝癌細胞的生長。在高脂高糖誘導的小鼠肝癌模型中，肝靶向的Nogo-B敲減可以有效地抑制肝癌的發生發展，同時緩解脂肪肝的進程。病理機制研究顯示，Nogo-B可以通過與ATG5相互作用促進oxLDL脂滴自噬和降解。有趣的是，這種Nogo-B促進的oxLDL脂滴自噬促進了LPA的大量產生，進而提高Hippo信號通路YAP活性，激活下游癌基因的表達。這種促癌信號的激活在大量的臨床數據庫分析和肝癌患者的臨床樣本中得到驗證。這些結果證明，CD36-Nogo-B-YAP通路通過調節肝癌細胞重編程，促進病人從肝炎向肝癌的進展，為肝癌腫瘤微環境的研究提供了新思路。

　　該工作由生物物理所與香港中文大學醫學院、國家消化疾病重點實驗室、第二軍醫大學、國家肝癌中心等多家醫學和臨床醫學中心合作，生物物理所感染免疫重點實驗室研究員楊鵬遠和香港中文大學副教授鄭詩樂為論文的共同通訊作者，楊鵬遠課題組的副研究員田媛和博士生楊彬為論文的共同第一作者。研究得到科技部、國家自然科學基金委和中科院的經費支持。生物物理所劉平生課題組、張宏課題組、王曉晨課題組，復旦大學教授余發星和生物物理所感免實驗室科研平臺提供了支持和幫助。

Nogo-B促進肝癌細胞代謝重編程的模式圖。NAFLD肝炎中的oxLDL攝取入肝細胞促進內質網定位蛋白Nogo-B的表達，促進oxLDL脂滴降解，產生更多的LPA激活YAP，促進了癌基因的表達。