研究揭示抗原遞呈型中性粒細胞的抗腫瘤潛能

3月5日，中國科學院上海免疫與感染研究所研究員張曉明、復旦大學附屬中山醫院教授高強和中國科學院院士樊嘉、復旦大學生物醫學研究院研究員楊力，在《細胞》（Cell）上發表了題為Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency的研究論文，揭示了具有抗原遞呈能力的MHCII+中性粒細胞的抗腫瘤特性及其分子調控機制。

中性粒細胞是人體中數量最多的白細胞類型，占人體白細胞的40%至70%。作為天然免疫的第一道防線，中性粒細胞在抗感染免疫中發揮關鍵作用。有研究發現，中性粒細胞廣泛參與腫瘤發生、發展和轉歸過程，是腫瘤微環境的重要組成部分，但中性粒細胞發揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能是腫瘤免疫領域爭議的焦點之一。中性粒細胞半衰期短、細胞脆弱、整體基因表達豐度低，導致目前鮮有關于人體中性粒細胞的大規模系統研究。近年來，單細胞多組學技術迅速發展，為在泛癌尺度深度研究中性粒細胞的表型、功能和機制帶來了新契機。

該研究整合來自肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個癌種共225例患者樣本的中性粒細胞單細胞轉錄組數據（其中自測數據占79.29%），通過聚類分析，發現中性粒細胞可分為10大群如HLA-DR+CD74+抗原遞呈型、VEGFA+SPP1+促血管新生型、CXCL8+IL1B+炎癥型。這些中性粒細胞分別對應不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態。在多個癌種中，HLA-DR+CD74+中性粒細胞與良好預后相關，而VEGFA+SPP1+中性粒細胞與不良預后相關。研究通過綜合利用4種單細胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細胞術等技術，表征了中性粒細胞的不同成熟狀態，發現了HLA-DR+CD74+中性粒細胞處于終末分化的成熟狀態。

該工作進一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細胞的功能和調控機制研究，通過單細胞代謝通路分析、小規模代謝物體外篩選等方式發現，亮氨酸可上調中性粒細胞的MHC-II類抗原遞呈分子及相關共刺激分子的表達。分子層面研究發現，亮氨酸通過線粒體結構和功能重塑增強乙酰輔酶A的生成和MHC-II類分子啟動子區的H3K27乙酰化修飾，繼而上調HLA-DR等抗原遞呈分子。與此對應，研究發現，HLA-DR+CD74+中性粒細胞可遞呈腫瘤新抗原至T細胞，重塑T細胞免疫組庫并增強抗原特異性應答。這揭示了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的代謝可塑性及免疫促進功能。

在此基礎上，該研究探索了抗原遞呈型中性粒細胞的抗腫瘤治療價值。研究顯示，多種類型的小鼠腫瘤存在CD74+抗原遞呈型中性粒細胞亞群。在小鼠模型中，富含亮氨酸飲食或CD74+中性粒細胞過繼治療可增強抗PD-1免疫療法的療效。而當抗原遞呈型中性粒細胞過繼處理體外培養的患者來源腫瘤組織時，T細胞抗原特異反應分子和殺傷分子均顯著升高。此外，基于腫瘤患者的免疫治療測序數據分析發現，抗原遞呈型中性粒細胞的豐度與免疫治療響應程度呈顯著正相關。

上述研究生成了跨癌種的中性粒細胞轉錄組大數據集，剖析了癌種特異及共有的中性粒細胞轉錄模式、細胞狀態、代謝特征和臨床相關性，闡明了HLA-DR+CD74+中性粒細胞的抗原遞呈功能和分子機制，發現了抗原遞呈型中性粒細胞誘導T細胞抗原特異反應并促進抗腫瘤免疫應答的特性，揭示了抗原遞呈型中性粒細胞作為新型免疫治療策略的潛力。

論文鏈接

腫瘤微環境中性粒細胞亞群異質性及抗原遞呈型中性粒細胞的抗癌潛能