10月2日，國際學術期刊mBio 在線發表了中國科學院分子植物科學卓越創新中心/植物生理生態研究所王成樹研究組題為Cyclosporine biosynthesis in Tolypocladium inflatum benefits fungal adaptation to the environment 的研究論文。該工作報道了蟲草無性型膨大彎頸霉合成環孢霉素(cyclosporine)的分子機理、調控機制及其生物學功能等。
包括害蟲生防真菌在內的廣義蟲草菌能夠合成結構多樣的小分子化合物，但不同化合物的合成機理及其介導的生物功能多不清楚。王成樹研究組前期研究揭示了綠僵菌合成破壞素(destruxins；PNAS, 2012)、白僵菌合成卵胞霉素(oosporein; PNAS, 2015)，以及蛹蟲草伴隨合成蟲草素(cordycepin)和噴司他丁(pentostatin)的分子機理(Cell Chem Biol, 2017)，以及不同化合物介導的殺蟲或抗菌活性等，促進了廣義蟲草類真菌的化學生物學研究。
環孢霉素(也稱環孢菌素或環孢素)是由11個正常及非正常氨基酸組成的非核糖體環狀多肽，最早于1971年被分離鑒定，陸續發現存在30多種結構類似物。其中，具有抗真菌活性的環孢霉素A (CsA)在1983年獲FDA批準成為抗免疫排斥的商品藥物，但該化合物的完整合成機理一直不清楚。王成樹研究組的博士生楊秀青等在分析膨大彎頸霉基因組信息后，針對潛在的含有非核糖體多肽合成NRPS (SimA)和聚酮合成酶PKS(SimG)的基因簇開展了系列基因缺失、中間產物分離鑒定及底物飼喂等實驗，解析了環孢霉素的合成機理。證明基因簇中的SimG途徑負責合成非正常氨基酸2-丁烯基-4-甲基-蘇氨酸Bmt，消旋酶SimB負責將L-丙氨酸轉化為D-型丙氨酸，再由SimA介導11個底物的順序添加及環化生成CsA。研究還揭示了bZIP類型轉錄因子SimL調控基因簇基因表達及產物合成，親環素(cyclophilin) SimC及胞外轉運蛋白SimD共同參與保護產生菌合成CsA導致的細胞毒素。生物測定表明，CsA的合成能夠幫助產生菌在環境中拮抗其他真菌，同時促進膨大彎頸霉的殺蟲活性。
該工作系統地解析了環孢霉素的生物合成及其調控機制，進一步證明了真菌合成的次級代謝產物對于產生菌具有重要的生物學功能。
該研究得到國家基金委和中科院戰略先導B等的資助。
研究揭示環孢霉素合成機理及生物學功能
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