研究揭示皰疹病毒免疫逃逸及宿主天然免疫調節分子機制

　　胞質核酸介導的天然免疫反應在抵抗病原體入侵過程中發揮重要作用，其中，接頭蛋白STING和MAVS的磷酸化修飾對激活I型干擾素反應是必需的。若天然免疫反應太弱，宿主則不能有效抵抗病原體的入侵；天然免疫反應過強，可能導致自身免疫疾病。STING和MAVS介導的信號通路如何被精確調控？病原體，尤其是病毒，是否操縱這種調控過程？逃逸或拮抗宿主天然免疫，是否有利于病毒自身的復制？這其中的分子機制是什么？

　　近期，中國科學院生物物理研究所研究員鄧紅雨課題組鑒定出一個負調節STING和MAVS介導的天然免疫反應的宿主蛋白磷酸酶PPM1G，并解析了卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）利用間質蛋白ORF33挾持PPM1G，進行免疫逃逸的分子機制。

　　皰疹病毒是一個古老的病毒家族，在進化過程中發展出多種策略，抑制宿主的天然免疫反應，以感染細胞并建立持續的潛伏感染。間質蛋白是皰疹病毒特有的一類結構蛋白，除了在病毒復制晚期的組裝釋放階段發揮功能，在病毒從頭感染的早期還參與調節細胞的信號通路，特別是免疫逃逸過程。ORF33是在所有皰疹病毒中都保守的一個間質蛋白，該課題組已有研究表明，ORF33在皰疹病毒顆粒組裝過程中發揮關鍵作用，但尚不清楚其是否具有免疫逃逸功能。該研究發現，與野生型病毒相比，ORF33缺失的KSHV病毒誘導細胞產生更多的IFNβ；ORF33可與STING和MAVS結合，抑制STING和MAVS對IRF3分子的招募。研究結果表明，ORF33通過影響接頭蛋白STING和MAVS的功能來抑制宿主的天然免疫反應。

　　此外，研究還發現細胞內表達ORF33能夠顯著降低STING和MAVS的磷酸化水平。在體外磷酸酶實驗中，只有從哺乳細胞中富集純化的ORF33蛋白可降低STING和MAVS的磷酸化水平，原核細胞表達純化的ORF33則不能。這表明，ORF33可能招募并利用宿主蛋白磷酸酶對STING和MAVS進行去磷酸化。通過免疫共沉淀-質譜聯用，研究人員鑒定出與ORF33產生相互作用的宿主蛋白磷酸酶PPM1G。在體外磷酸酶實驗中，原核表達純化的PPM1G能夠直接對STING和MAVS進行去磷酸化；ORF33能夠增強PPM1G與STING或MAVS的相互作用。這些結果說明，ORF33通過招募宿主蛋白磷酸酶PPM1G，對STING和MAVS進行去磷酸化，從而抑制STING和MAVS的激活。進一步的研究發現，PPM1G能夠抑制宿主的IFNβ反應；敲低和敲除PP1MG的表達，增強了宿主對DNA及RNA病毒的防御能力。這些顯示了PPM1G能夠負調節宿主的抗病毒天然免疫反應。

　　綜上，該研究首次發現了蛋白磷酸酶PPM1G是負調節抗病毒天然免疫反應的宿主因子；揭示了皰疹病毒免疫逃逸的一種新策略，即間質蛋白ORF33招募宿主蛋白磷酸酶PPM1G，對STING和MAVS進行去磷酸化，從而抑制IFNβ的產生及宿主的抗病毒反應，有利于病毒的復制。

　　相關研究成果以PPM1G restricts innate immune signaling mediated by STING and MAVS and is hijacked by KSHV for immune evasion為題，在Science Advances上。鄧紅雨為論文通訊作者，鄧紅雨組博士余快為論文第一作者，助理研究員田華彬參與了該研究。研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、中科院等的支持。

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