研究揭示神經干細胞增殖速率細胞間感應協調機制

　　2023年4月6日，《Journal of Cell Biology》期刊以長文在線發表了題為《Homophilic interaction of Cell adhesion molecule 3 coordinates neuroepithelial cell proliferation》研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、神經科學國家重點實驗室何杰研究組完成。該研究揭示了增殖速率不同且空間相鄰的神經上皮細胞（即“神經干細胞”）間能夠通過細胞競爭來協調彼此增殖速率的新機制，為理解神經組織細胞總數穩態控制提供新的認識。

　　所有中樞神經組織起源于神經上皮結構（the neuro-epithelium）。神經上皮細胞的增殖速率（即細胞周期長度）存在高度異質性。重要的是：具有不同增殖速率的神經干細胞卻總能產生細胞數目相對穩定的成熟神經組織。這一表型引出了發育神經生物學一個基礎性問題：神經干細胞彼此間是否能夠感受和協調彼此增殖速率，從而在組織水平上實現穩定細胞總數？

　　為了回答這個問題，研究人員將WT(野生型)視網膜神經上皮細胞（供體細胞，donor cells）移植到細胞增殖速率減慢的視網膜環境（p15過表達（p15+））。有趣的是： 相比正常條件（WT細胞移植到WT視網膜環境中），在p15+視網膜環境中的WT細胞增殖速率顯著變快；其衍生譜系中細胞數量也顯著性增加 （40 ± 2 cells/clone增加到66 ± 3 cells/clone）。進一步，研究人員考察了p15+視網膜神經上皮細胞分別在WT視網膜和p15+視網膜環境中的細胞譜系變化 （圖1）。這四組克隆分析結果表明： WT和p15+視網膜神經上皮細胞之間形成細胞競爭；前者是“獲勝者“ (winners)，增殖加快且細胞譜系擴增；而后者是”失敗者“（losers），增殖減慢且細胞譜系減小。

圖1 p15表達不平衡引發視網膜神經上皮細胞競爭。標尺為10微米。

　　細胞競爭的經典觀點認為：在細胞競爭發生時，無論是“獲勝者”的擴增還是“失敗者”的移除，很大程度上是由“失敗者“細胞釋放的凋亡信號導致的。但是，研究團隊發現p15表達不平衡引發的細胞競爭不依賴于細胞凋亡信號。

　　進一步的轉錄組測序結果表明，p15+視網膜神經上皮細胞中細胞粘附分子cadm3的表達顯著下調，并且在p15+環境細胞中過表達cadm3或者cadm3的胞外結構域，可以顯著抑制WT供體細胞的過度增殖。同時研究人員發現，破壞cadm3基因的胚胎環境中，WT供體細胞同樣會增殖加快，導致細胞譜系擴增。

　　更重要的是，當研究人員過表達一個缺失了胞外ig1結構域的Cadm3，作為負向優勢與體內正常的Cadm3競爭，能夠促進視網膜神經上皮細胞快速增殖，產生大克隆，并且增加整個視網膜組織的細胞總數。因此，該研究揭示了視網膜神經上皮細胞通過細胞粘附分子Cadm3的同源相互作用來感受鄰近細胞的增殖狀態，進而調節自身的增殖速率，從而維持視網膜細胞總數穩態（圖2）。

圖2 Cadm3同源相互作用協調鄰近視網膜神經上皮細胞的增殖速率。

　　中科院腦智卓越中心何杰研究員為該論文的通訊作者；腦智卓越中心博士研究生李亞男為該論文第一作者，徐佰杰博士為該研究做出了十分重要的貢獻，博士研究生金夢夢，張慧博士，科研助理任寧欣和胡錦輝也對課題做出了重要貢獻。該論文撰寫過程中獲得了腦智卓越中心蒲慕明老師的指導。中科院腦智卓越中心分子細胞技術平臺予以本項目有力支持。該研究得到科技部、中國科學院、國家自然基金委員會和上海市的支持。