研究揭示OSTα／β蛋白轉運膽汁酸的機制

　　近日，中國科學院物理研究所科研團隊等，重構出有機溶質轉運蛋白OSTα/β的高分辨率冷凍電鏡結構，首次揭示了OSTα/β新穎的組裝方式及轉運機制。

　　在人體消化脂肪的過程中，肝臟合成的膽汁酸首先被運輸到膽囊儲存。進食后，膽汁酸被分泌到腸道中，通過乳化作用把脂肪分解為微膠粒。為提高消化效率，約95%的膽汁酸會被回收到肝腸循環中重復利用。

　　在膽汁酸的肝腸循環中，有機溶質轉運蛋白OSTα/β作為膽汁酸的關鍵轉運蛋白，負責將重吸收的膽汁酸從腸細胞中泵入門靜脈血液，最終使其返回肝臟。

　　OSTα/β屬于溶質載體（SLC）蛋白家族，能夠雙向轉運膽汁酸和固醇類物質。但是，OSTα/β功能異常會導致消化不良、膽汁淤積及肝損傷等疾病。

　　盡管OSTα/β在調節激素、應對壓力和脂代謝中發揮關鍵作用，但其組裝方式及底物轉運機制仍不清楚，這一研究瓶頸源于對該轉運蛋白精細結構和構象變化的直觀認識不足。

　　研究發現，OSTα/β由兩個OSTα與兩個OSTβ亞基組成，各亞基之間通過緊密的相互作用，保證了OSTα/β的穩定性。

　　科研人員進一步研究發現了OSTα/β中膽汁酸的結合口袋——該口袋內的正電殘基與膽汁酸帶負電基團相互吸引，促進膽汁酸的結合和轉運。

　　結合分子動力學模擬，研究揭示膽汁酸在轉運過程中，會經歷180度的翻轉，即膽汁酸頭部從朝向細胞內側翻轉到細胞外側，而OSTα/β結構則保持穩定狀態。

　　基于以上研究發現，科研人員提出了OSTα/β采用新型 “滑梯” 轉運模型，該機制區別于傳統SLC蛋白的“交替訪問”轉運模型，即該蛋白在底物轉運過程不發生大幅度的構象變化，而是利用半嵌入膜內的特殊通道，實現膽汁酸從胞內到胞外或從胞外到胞內的雙向轉運，且轉運方向取決于膽汁酸跨細胞膜的濃度梯度。

　　研究首次解析了人膽汁酸轉運蛋白OSTα/β復合體的高分辨率三維結構并闡明了其獨特的工作機理，解決了長期以來關于OSTα/β組裝方式和轉運機制不明的根本問題，為理解膽汁酸的跨膜運輸提供了全新的結構框架，也為針對OSTα/β的靶向藥物開發奠定了堅實的理論基礎。

　　相關研究成果發表在《自然》（Nature）上。