研究揭示RNA甲基化調控實體瘤膀胱癌發生機制

　　m5C修飾是mRNA上分布廣泛的堿基修飾形式之一，但對于進入細胞質內的含有m5C修飾的mRNA的命運決定及其在生理和病理中的調控作用目前尚不清楚。

　　中國科學院北京基因組研究所楊運桂團隊聯合中山大學腫瘤醫院周芳堅團隊、謝丹團隊和中科院生物化學與細胞生物學研究所黃旲團隊合作研究，發現m5C通過細胞質內新結合蛋白YBX1調控mRNA的穩定性，進而調控膀胱癌的增殖和轉移。相關研究成果以5-methylcytosine promotes pathogenesis of the bladder cancer through stabilizing mRNAs 為題在線發表于Nature Cell Biology。

　　研究團隊首先繪制了膀胱癌組織中mRNA上的m5C單位點圖譜，發現癌癥通路相關基因的mRNA傾向于高甲基化修飾，隨著膀胱癌分級、淋巴結轉移的疾病進展，相關原癌基因mRNA m5C甲基化水平逐漸升高。利用Oligo-pull down結合質譜、蛋白解構技術和高通量測序技術發現了細胞質內新的m5C結合蛋白YBX1，W65是YBX1識別mRNA m5C的關鍵氨基酸，并且YBX1以m5C依賴的方式調控mRNA穩定蛋白ELAVL1的RNA結合能力。相比于癌旁組織，m5C甲基轉移酶NSUN2和m5C結合蛋白YBX1在膀胱癌組織中高表達。進一步通過體內、體外小鼠成瘤和轉移實驗及高通量測序技術，證明了NSUN2和YBX1以m5C依賴的方式促進HDGF mRNA的穩定性并最終促進膀胱癌腫瘤的增殖和轉移。

　　該研究揭示了mRNA甲基化調控實體瘤膀胱癌發生的分子機制，為膀胱癌預防和治療提供了新的研究方向；在新的層面上揭示了mRNA 甲基化修飾作為新的調控手段調控腫瘤的發生，這種轉錄后修飾可能在其它腫瘤疾病中也發揮著重要作用。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及中科院戰略性先導科技專項等的資助。