研究顯示GATA6缺失與結腸癌轉移關聯顯著

結腸癌一旦擴散到原發部位之外，治療難度便大幅增加，而轉移仍是該疾病致死的主要原因。多年來，科學家一直在尋找可能引發肝臟轉移的基因突變，但始終沒有找到明確的驅動突變。這項新研究指出了一條不同的機制路徑。

GATA6通常在腸道內壁細胞中充當分子"身份守護者"，幫助細胞維持其特化功能。然而，研究發現GATA6在來自小鼠和人類結腸癌患者的肝臟轉移灶中水平大幅降低。當GATA6缺失時，結腸癌細胞會激活替代基因程序，采取一種靈活的、類似胎兒的狀態，使它們更有能力通過血流傳播并在遠處器官建立腫瘤。

這種細胞重塑過程在正常情況下被身體用于傷口修復和應激適應。然而在癌癥中，同樣的過程可能幫助驅動轉移。聯合首席研究者、威爾康奈爾醫學胃腸病學和肝病學部助理教授Norihiro Goto博士表示："我們發現GATA6缺失作為一個關鍵開關，可以將原發腫瘤中的癌細胞從非轉移狀態轉變為促轉移狀態。我們的發現表明，表觀遺傳變化對促進肝轉移可能更為重要。"

與改變DNA序列本身的基因突變不同，表觀遺傳變化影響哪些基因活躍或沉默，從而影響細胞產生哪些蛋白質。為理解這些早期事件，研究團隊開發了源自肝轉移灶的類器官模型。這些微型的三維癌細胞團簇再現了真實腫瘤的許多特征。科學家將類器官植入小鼠結腸，它們形成了越來越具侵襲性的腫瘤，隨后擴散到肝臟。通過多次重復這一過程，團隊觀察了癌細胞如何逐步獲得轉移能力。

實驗顯示，當GATA6被基因敲除時，小鼠模型中肝轉移的頻率和負荷顯著增加，而對原發腫瘤生長影響甚微。相反，恢復GATA6活性或激活相關通路，則降低了結腸癌細胞的轉移潛力。這表明轉移可能更多依賴于細胞狀態之間的特定轉變，而非原發腫瘤的生長速度或大小。

這些發現帶來了重要的臨床啟示。首先，GATA6有可能作為轉移風險的生物標志物——GATA6水平較低的腫瘤更可能包含能夠切換到促轉移狀態的細胞。這類信息可以幫助醫生識別需要更密切監測或更積極治療的患者。其次，研究指向了一種潛在的治療策略：維持細胞身份或阻止癌細胞進入高度靈活的促轉移狀態。

不過Goto博士也指出，研究人員需要找到靶向這些過程的方法，同時不干擾依賴類似生物程序的正常組織修復。未來研究將聚焦于識別GATA6缺陷癌細胞特有的脆弱性，這些脆弱性可能被新療法利用。團隊還計劃研究腫瘤微環境——包括免疫細胞和肝臟特異性信號——如何在臨床前模型中影響這些細胞轉變。

"除了治療原發腫瘤，我們還需要找到靶向肝轉移機制的策略，"Goto博士說，"我們的研究是朝著開發在最早階段阻斷癌癥擴散的療法邁出的一步。"這項研究得到了日本學術振興會、美國國立衛生研究院等多個機構的資助，展現了國際合作在攻克癌癥轉移難題中的重要性。

本文基于威爾康奈爾醫學院和MIT聯合團隊發表在《細胞干細胞》上的研究成果改寫