我國原創雙免疫療法助力結腸癌精準治療

近日，中山大學腫瘤防治中心教授徐瑞華團隊領銜的一項1b期臨床研究成果，以封面文章的形式發表于《癌癥細胞》（Cancer Cell）。該研究采用前瞻性隨機對照設計，系統評估了我國自主研發的信達生物伊匹木單抗N01聯合信迪利單抗，對比PD-1單藥方案在局部進展期微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）結腸癌新輔助治療中的療效與安全性。

“研究首次以高水平的循證醫學證據證實，我國雙免疫聯合方案可顯著提高病理完全緩解率（pCR）達78.4%，且在中位隨訪21.4個月內無患者復發，安全性良好。這一成果為優化該類患者的新輔助治療模式提供了關鍵依據。”論文通訊作者徐瑞華對《中國科學報》表示，該研究中的伊匹木單抗N01與信迪利單抗均為我國自主研發的原研藥物，試驗結果具有重要創新價值。

結直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第二大原因。約15%的結直腸癌患者存在MSI-H/dMMR特征，這類腫瘤因高突變負荷產生大量新抗原，對免疫治療更為敏感。然而，傳統治療手段如手術和化療對高危患者（如T4或N2期）的療效有限，而免疫檢查點抑制劑（ICIs）在轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌中的成功應用，推動了其在局限性腫瘤新輔助治療中的探索。但ICIs單藥或雙免疫聯合方案在新輔助治療中的價值，尤其是聯合方案能否較單藥帶來更大獲益，此前尚缺乏充分證據。

該研究為一項隨機對照、開放標簽、多中心1b期臨床試驗，共納入101例局部晚期可切除MSI-H/dMMR結腸癌患者，隨機分配至雙免疫方案組（n=52）或單藥組（n=49）。雙免疫方案組接受伊匹木單抗N01注射液聯合信迪利單抗治療，共2個周期；單藥組僅接受信迪利單抗治療。新輔助治療后進行手術評估，主要終點為改良意向治療人群（mITT，接受至少一次新輔助治療且完成手術）的pCR率，次要終點包括無事件生存期、總生存期、R0切除率和安全性。

結果顯示，mITT人群中雙免疫方案組的pCR率高達78.4%，顯著高于單藥組的46.7%（組間差異28.3%，95% CI: 10.8-45.7, p=0.0015）。意向治療人群和符合方案人群的分析結果亦一致，分別支持聯合用藥顯著提高pCR率。與既往研究中ICIs單藥新輔助治療的pCR率（59%-65%）及雙免疫聯合治療的pCR率（60%-68%）相比，本研究結果實現了大幅提升，刷新了歷史記錄，為結腸癌新輔助免疫治療領域帶來突破性進展。

此外，雙免疫方案組的主要病理緩解率（MPR，殘留活腫瘤細胞RVT ≤10%）達94.1%，優于單藥組的73.3%，與NICHE-2研究（MPR 95%）和NICHE-3研究（MPR 92%）結果相當，進一步證實了我國雙免疫方案的臨床優勢。

分層亞組分析顯示，非林奇綜合征相關突變患者中，雙免疫方案組的pCR率高達80.0%，遠高于單藥組的35.5%（組間差異36.7%，95% CI: 16.7-56.7）；而攜帶林奇綜合征致病性/或疑似致病性突變患者中，兩組pCR率均超過70%，差異不顯著。

“接受標準治療（包括手術和輔助治療）的局部晚期dMMR結腸癌患者實現R0切除的挑戰較大，且復發風險較高。本研究中，盡管76.2%的患者屬于高危人群，但所有患者均成功實現R0切除，術后中位隨訪21.4個月（范圍：1.5-24.6）未見疾病復發，提示雙免疫新輔助治療可能大幅降低遠期復發風險。目前，無事件生存期與總生存期數據仍在持續隨訪中，其長期生存獲益值得期待。”徐瑞華表示。

安全性方面，雙免疫方案組的治療相關不良事件（TRAEs）發生率為71.2%，單藥組為49.0%；≥3級TRAEs發生率分別為3.8%和10.2%。多數TRAEs為1-2級，提示兩種治療方案均具有良好的耐受性，且聯合用藥未顯著增加嚴重不良事件風險。免疫相關不良事件（irAEs）發生率在雙免疫方案組為48.1%，單藥組為38.8%；≥3級irAEs發生率分別為3.8%和8.2%。手術期并發癥及死亡率在兩組中均無統計學差異，未發現新的安全信號。

據悉，一項隨機對照、多中心Ⅲ期臨床試驗（NeoShot-III研究）正在進行中，將進一步驗證雙免疫治療方案與術后輔助化療在MSI-H/dMMR結腸癌患者中的療效與安全性，為其成為標準治療方案提供更充分的循證證據支持。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.09.004