PRMT1調節的壞死和結腸癌免疫的分子機制

　　壞死性細胞死亡的特征是細胞腫脹、質膜破裂和細胞器破裂，這與凋亡和其他類型的細胞死亡不同。壞死曾經被認為是一種由物理化學應激引起的不受調節的細胞死亡，直到程序性壞死（稱為壞死）被解開。壞死在壞死性癌癥細胞死亡和腫瘤免疫逃逸中起著雙刃劍的作用。癌癥是如何通過免疫逃逸和腫瘤進展導致細胞壞死的，目前尚不清楚。

　　近日，來自南方醫科大學的研究者們在Cell Death Dis.雜志上發表了題為“PRMT1 reverts the immune escape of necroptotic colon cancer through RIP3 methylation”的文章，該研究揭示了PRMT1介導的RIP3甲基化在調節壞死和結腸癌免疫中的分子機制，并表明PRMT 1和RIP3ADMA是癌癥有價值的預后標志物。

　　RIP3（受體相互作用蛋白激酶3）是一種含有絲氨酸/蘇氨酸激酶的RHIM（RIP同型相互作用基序）結構域，是細胞壞死途徑的中心調節因子。通過TNF（腫瘤壞死因子）以及SMAC模擬物和胱天蛋白酶抑制劑的壞死刺激，RIP3與另一種RHIM結構域激酶RIP1（受體相互作用蛋白激酶1）相互作用，形成稱為壞死小體的壞死復合物，導致RIP3磷酸化和活化。激活的RIP3因此磷酸化MLKL（混合譜系激酶結構域樣蛋白）并導致壞死性細胞死亡。

　　研究者發現，壞死的中心激活劑RIP3在人的RIP3 R486氨基酸和小鼠的保守氨基酸R479被PRMT1甲基轉移酶甲基化。PRMT1對RIP3的甲基化抑制了RIP3與RIP1的相互作用，以抑制RIP1-RIP3壞死小體復合物，從而阻斷RIP3磷酸化和壞死激活。

　　此外，由于腫瘤浸潤的髓源性免疫抑制細胞（MDSC）增加，甲基化缺陷RIP3突變體促進了壞死死亡、免疫逃逸和癌癥進展，而PRMT1恢復了RIP3壞死性癌癥的免疫逃逸。重要的是，研究者產生了一種RIP3 R486二甲基化特異性抗體（RIP3ADMA。臨床患者樣本分析顯示，PRMT1和RIP3ADMA在癌癥組織中的蛋白水平呈正相關，兩者均預測患者生存期更長。

　　綜上所述，該研究揭示了由PRMT1調節的壞死和結腸癌免疫的分子機制。PRMT1通過甲基化RIP3蛋白來抑制RIP3磷酸化和壞死活化，從而防止壞死依賴性免疫逃逸，并喚起有益的免疫微環境。而且， PRMT1和RIP3甲基化的蛋白水平可作為癌癥預后的分子標記。