近日，四川大學華西醫院消化內科、消化系統腫瘤與肝病研究室、四川大學-牛津大學華西消化道腫瘤聯合研究中心聯合英國牛津大學以及華西醫院麻醉學相關團隊，利用多組學聯合分析，首次發現食管鱗狀細胞癌治療新靶點TFAP2β，并開發出全球首個以相分離為作用機制、直接靶向TFAP2β相分離行為與功能的小分子化合物A6，突破了食管鱗癌治療無特異性靶向藥物的臨床瓶頸。相關成果于12月16日發表于《細胞》。
研究團隊發現，轉錄因子TFAP2β在食管鱗癌細胞中表達顯著下調，是阻止細胞癌變的關鍵抑癌因子。進一步的研究表明，TFAP2β通過形成液-液相分離驅動的細胞核內凝聚物，抑制正向轉錄調控因子YAP1的招募，進而負調控下游核心基因ZNF31的轉錄與表達來發揮抑癌作用，同時該TFAP2β凝聚物還可以招募其他核心轉錄因子（NFIX與ID4）并調控它們在食管鱗癌細胞中的轉錄調節能力。通過研究TFAP2β的相分離行為、功能與機制，發現其相分離能力受損是推動食管鱗癌發生發展的關鍵分子事件。該研究首次將TFAP2β確立為食管鱗癌中具有明確相分離行為與抑癌功能的關鍵分子，并明確其具備從相分離角度小分子干預的靶點價值。
在此基礎上，團隊進一步建立了獨有的靶向相分離干預小分子的虛擬篩選與實驗驗證體系，獲得特異性促進TFAP2β相分離行為的小分子化合物A6。
研究團隊發現，A6可直接結合TFAP2β的關鍵結構區域，誘導TFAP2β無序區（相分離核心介導區）構象變化，特異性增強TFAP2β的液-液相分離能力，從而恢復并放大其抑癌功能。這是食管鱗癌領域首個、也是全球少有的以“相分離”為核心作用機制的小分子靶向原型。與抑制蛋白活性發揮作用的傳統靶向藥物不同，A6通過“功能恢復/增強”的方式靶向抑癌蛋白，具有特異性強、選擇性高、系統毒性低等潛在優勢。
在ESCC細胞模型、患者來源類器官模型及不同小鼠移植瘤模型中，A6均表現出顯著且特異的抑癌效果。由于TFAP2β在食管正常上皮細胞與腫瘤細胞的表達差異性，在正常合理劑量內，A6表現出特異性針對食管鱗癌細胞相分離調控，并特異性抑制腫瘤細胞生長的重要特性，因此A6展現出很強的腫瘤特異性抑制作用。團隊后續實驗發現，A6未造成明顯系統與器官毒性，且顯示出良好的成藥潛力和臨床轉化前景。A6的發現，使得ESCC靶向治療與精準治療從“無靶點、無藥物”的困境向前邁出了實質性一步。
目前，研究團隊正圍繞A6開展系統性的結構優化和藥學研究，為后續應用臨床、造福病人奠定基礎。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.019