中國科學技術大學陳宇星教授、周叢照教授課題組利用單顆粒冷凍電鏡技術，解析出一系列人類膽汁酸外排蛋白ABCB11與其生理底物——牛磺膽酸鈉復合物的三維結構，發現該蛋白內部存在兩個串聯的底物結合口袋，并闡明了ABCB11特異性外排膽汁酸的分子機制。相關成果日前在線發表于《細胞研究》。
中國科大供圖
膽汁酸是人體膽汁重要的組成部分，有助于脂類和脂溶性維生素的消化。它是以膽固醇作為前體在肝細胞中合成，由ABCB11外排至膽小管中參與膽汁的形成，它還參與葡萄糖代謝和免疫應答等其他生物學過程。膽汁酸的外排阻滯，會導致一系列膽汁淤積相關疾病，如進行性家族性肝內膽汁淤積。這種疾病多發生在兒童期，常伴隨肝腫大和肝硬化，最終因肝功能衰竭而致成年前死亡。
2020年，研究組利用單顆粒冷凍電鏡技術解析人類ABCB11的無配基結構。為探究ABCB11轉運生理底物的分子機制，研究組進一步解析ABCB11在不同濃度牛磺膽酸鈉存在時的兩個復合物結構：低濃度時結合一個牛磺膽酸鈉分子，高濃度時結合兩個牛磺膽酸鈉分子。同時，結合腺苷三磷酸酶活性實驗和底物轉運實驗，闡明兩個口袋具有明顯的底物親和力梯度，使得底物可以順親和力梯度依次結合兩個口袋，最終完成跨膜轉運。因此，ABCB11是一類全新的ABC轉運蛋白，它整合了底物濃度梯度擴散和腺苷三磷酸水解供能的主動運輸。
該研究成果不僅有助于深入理解膽汁酸的轉運機制，同時也為膽汁淤積癥等疾病的治療干預和藥物設計提供結構基礎。
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https://doi.org/10.1038/s41422-021-00611-9
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