西湖大學生命科學學院、西湖實驗室特聘研究員吳建平團隊與浙江大學研究員桂淼團隊和南京醫科大學教授劉明兮團隊合作，首次解析了小鼠和人的精子鞭毛微管二聯體復合物的冷凍電鏡結構，鑒定了多個精子特異的微管結合蛋白，并由此發現了一類新型的弱精癥亞型。
6月8日，相關研究結果在線發表在《細胞》上，該工作為理解精子運動的結構基礎以及相關男性不育癥的診斷和治療提供了重要線索。
小鼠與人精子微管二聯體結構比較 課題組供圖
如果說精子是一輛“汽車”，那么鞭毛就是汽車的“發動機”，一旦“發動機”出了故障，“汽車”便無法啟動。通過對比人類精子鞭毛微管二聯體與小鼠精子微管二聯體，研究團隊較為清晰地看到了精子微管二聯體在不同物種之間的差異性。“結構表明，MIP蛋白是影響‘發動機’性能好壞的關鍵部件。”吳建平說。
在男性不育的過往研究中，對精子鞭毛因為“形態異常”而導致的弱精癥研究相對較多（multiple morphological abnormalities of the sperm flagella，MMAF），MMAF患者的精子鞭毛在外觀上就與正常精子鞭毛“長得不一樣”。但在這一類弱精癥患者的基因篩查中，并沒有檢測到MIP蛋白有異常，這與研究團隊的判斷似乎并不相符。這一發現激發了研究團隊的興趣。
研究團隊募集了281位非MMAF的男性不育患者，這些患者的精子形態看起來與正常人沒有區別，但是精子的運動功能異常，無法完成正常受精。通過對這些患者進行外顯子測序分析，研究團隊果然發現其中32位患者攜帶了與MIP蛋白相關的突變，這些病例涵蓋了10種MIP蛋白，共涉及到17種突變形式，其中8種MIP蛋白是首次發現與男性不育癥有關。
研究團隊進一步發現這些突變位點在精子微管二聯體中的分布較為分散，這表明微管二聯體內不同區域的異常都可能導致自身結構破壞，進而引起精子功能異常。由此，研究團隊提出了一類新型弱精癥亞型，稱為“MIP突變相關弱精癥”。這類弱精癥患者的精子共同特征是精子運動能力受損，鞭毛擺動異常，軸絲結構受損，但形態無明顯的缺陷。
吳建平表示，這一研究結果為我們理解不同物種和組織中微管二聯體的特異性以及深入研究和理解精子鞭毛的功能和調控奠定了重要基礎，為相關的男性不育癥的診斷提供了新的思路，并為潛在的治療干預提供了新的途徑。
據悉，西湖大學2020級博士研究生周倫妮、劉浩濱和南京醫科大學博士研究生劉思鈺為本文共同第一作者。吳建平、桂淼和劉明兮為本文共同通訊作者。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.009