在國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助下，華南農業大學獸醫學院教授孫堅團隊成功篩選出天然木脂素化合物厚樸酚，其與“最后防線抗生素”黏菌素聯合使用時，可顯著增強殺菌效果，有效破解革蘭氏陰性菌耐藥難題，為臨床治療多重耐藥菌感染提供了全新的可行性方案。近日，相關成果發表于《PLoS病原體》（PLOS Pathogens）。
革蘭氏陰性菌（如沙門氏菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等）引發的感染已成為全球公共衛生難題，尤其是碳青霉烯類耐藥菌株的蔓延，讓黏菌素成為臨床治療的“最后一道防線”。然而，細菌可通過染色體突變（如mgrB基因）、質粒介導（如mcr基因）等方式產生耐藥性，且黏菌素存在腎毒性等副作用，導致近70%患者治療后出現感染復發，嚴重限制了其臨床應用。更關鍵的是，傳統藥物篩選多基于常規營養培養基，難以模擬體內感染微環境，大量潛在有效化合物被遺漏，加劇了耐藥治療的困境。
針對這一痛點，孫堅團隊創新采用模擬宿主巨噬細胞微環境的培養基進行篩選，從天然產物庫中鎖定了來自中藥厚樸樹皮的活性成分——厚樸酚，可以顯著提高黏菌素的殺菌能力。深入解析了厚樸酚通過變構調節直接結合細菌的PmrA調控蛋白，使其脫離靶基因（如eptA、arnT）的DNA結合區域，從而阻斷PmrA/B雙組分信號通路的激活及其下游的細菌脂多糖（LPS）的修飾過程，使得細菌無法通過添加磷酸乙醇胺、4-氨基阿拉伯糖等基團改變LPS電荷。基于上述機制，厚樸酚使病原菌的LPS保持負電荷特性，增加其與帶正電的黏菌素的靜電相互作用，促進黏菌素在細菌細胞膜上形成環形孔道，導致胞質外泄，最終引起細菌快速死亡。
該研究不僅首次闡明了厚樸酚靶向PmrA/B信號通路的全新作用機制，更建立了“天然化合物+傳統抗生素”的協同治療新范式，為解決抗生素耐藥問題提供了創新思路。
相關論文信息：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013843
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