科學家如何運用聯合療法治療多種癌癥？

　　1】Oncology Letters：大豆卵磷脂與非甾體抗炎藥組合可預防癌癥且副作用更小！

　　doi：10.3892/ol.2018.8098

　　當德克薩斯大學健康醫學中心（UTHealth）的科學家將大豆卵磷脂和一種非甾類抗炎藥（NSAID）一起應用時，他們發現其抗癌性增加且副作用減輕了。這一關于卵磷脂的臨床前試驗的結果發表在Oncology Letters期刊上。

　　"該結果展示了NSAID與大豆卵磷脂關聯使用在預防和治療結直腸癌的潛在應用，" 該研究的主要作者、UTHealth 麥戈文醫學院生物學與藥學教授Lenard Lichtenberger博士說。

　　研究者們將非甾體抗炎藥吲哚美辛與大豆卵磷脂的聯用與三種其它NSAID（其中一個是阿司匹林）進行對比，結果表明，這種聯合使用的方式提供了更優質的抗結直腸癌效果，并減少了胃腸道出血。該研究是在小鼠模型上進行的臨床前試驗。

　　【2】JCI：突破！新型“組合拳”療法有望治療大多數肺癌患者

　　doi：10.1172/JCI96148

　　最近，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自德州大學西南醫學中心的科學家們通過研究發現，利用當前兩種藥物組成的一種“組合拳”療法或能有效治療大多數肺癌。

　　文章中，研究人員發現，將一種能靶向作用表皮生長因子受體（EGFR）的藥物和一種靶向作用腫瘤壞死因子（TNF）的藥物進行組合或能有效阻斷癌癥利用TNF作為逃脫路徑；對小鼠模型進行研究后，研究人員發現，當TNF也被阻斷時，癌癥似乎就會對EGFR療法變得非常敏感。

　　研究者Amyn Habib說道，在過去幾年里科學家們花費了巨大努力來通過阻斷EGFR作為治療肺癌的新型療法，但這種療法僅能在一小部分癌癥患者中發揮作用，然而癌癥似乎會通過一種旁路途徑來進行反擊。然而阻斷EGFR和TNF這兩種蛋白似乎就能作為一種有效的療法來治療大多數肺癌患者。

　　【3】Clin Cancer Res：突破！一種新型療法組合可幫助免疫系統抵抗癌癥！

　　doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-2587

　　最近，來自倫敦大學國王學院的科學家們發現了一種幫助免疫系統對抗癌癥的新方法。這一突破性發現為首次使用的化療和一種被試用于新生兒黃疸的藥物組合，它們共同幫助啟動身體的自然防御功能。相關成果發表在近期的Clinical Cancer Research期刊上。

　　該突破性發現涉及到靶向血紅素氧合酶-1 (HO-1)，這是一種在很多癌癥中活躍的因子。HO-1能通過防御免疫系統對癌細胞的有效攻擊來促進腫瘤生長。

　　科學家已經在實驗室研究中顯示，化療能觸發免疫反應來抵抗癌癥，然而倫敦大學國王學院的科學家團隊發現，這些反應被叫巨噬細胞的非腫瘤細胞所抑制了，巨噬細胞存在于腫瘤里并會產生HO-1酶。

　　研究者們在臨床前試驗中發現，一種被試用于黃疸的藥物(SnMP)能有效地防止通過化療所激發的免疫反應被抑制，從而使免疫系統能有效地攻擊癌癥。

　　【4】Neuro Oncology：組合型化學療法能夠顯著提升致命性腦癌的治療效果

　　doi：10.1093/neuonc/nox198

　　被診斷出患有惡性腦膠質瘤往往意味著死亡，大部分患者確診后的存活期限不超過5年。如今，來自麻省總醫院的研究者們通過動物水平的實驗發現，在現有化療手段的基礎上加入化療藥物羥基脲能夠顯著提高動物的存活率，相關結果發表在最近一期的《Neuro-Oncology》。

　　在過去20年來，隨著抗腫瘤藥"替莫唑胺（TMZ）"在手術以及放療中的普遍化使用，患者的存活率得到了大幅的上升（11%-27%）。TMZ是通過抑制腫瘤細胞中蛋白質的合成起到殺傷癌細胞的效果。然而，但大部分患者在接受了這種組合型療法后的存活期限仍不超過5年。其中主要原因是患者對TMZ的抵抗性逐漸上升。

　　大部分患者產生抵抗性的原因是一種叫做MGMT的酶發揮的作用，該酶能夠修復由TMZ導致的DNA突變。事實上，通過檢測MGMT基因上游啟動子的甲基化水平（即該基因的表達活性），能夠預測患者對TMZ的敏感性。甲基化狀態的改變會激活MGMT，進而導致患者對TMZ產生耐受。

　　【5】PNAS：組合治療策略有望治療卵巢癌

　　doi：10.1073/pnas.1712514114

　　在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學基梅爾癌癥中心的研究人員證實在卵巢癌小鼠服用重新激活沉默基因的藥物和激活免疫系統的其他藥物之后，它們具有顯著下降的腫瘤負荷，而且要比僅服用一種藥物的小鼠具有顯著更長的存活期。相關研究結果于2017年11月29日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為“Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden”。

　　這項研究已導致一項針對卵巢癌患者的臨床試驗。在論文資深作者Cynthia Zahnow博士、博士后研究員Kate Chiappinelli博士和研究生Meredith Stone的領導下，這些研究人員認為這可能導致人們開發出一種通過加強人體的天然免疫反應來攻擊卵巢癌的新方法。

　　當前，卵巢癌是美國婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。Zahnow說，“我們采用了兩種并不是有效地治療卵巢癌的藥物，組合使用這兩種藥物會讓它們更好地增強免疫系統和攻擊這種腫瘤。”

　　【6】Oncogene：港中大學者發現聯合使用靶向藥可有效治療神經母細胞瘤

　　doi：10.1038/s41388-018-0397-7

　　神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，也是嬰幼兒最常見的腫瘤。目前關于神經母細胞瘤真正的病因尚不清楚，但有研究報道家族型神經母細胞瘤與間變性淋巴瘤激酶（ALK）的體細胞突變有關，并且ALK的異常激活還會引起散發性神經母細胞瘤，但是ALK促進神經母細胞瘤的分子機制仍然沒有得到完全揭示。

　　最近來自香港中文大學的研究人員利用一種蛋白質組學方法，發現Bruton`s酪氨酸激酶（BTK）是能夠與ALK發生相互作用的一個新蛋白。相關研究結果發表在國際學術期刊Oncogene上。

　　在這項研究中，研究人員通過免疫共沉淀的方法證實了ALK與BTK兩者之間的蛋白相互作用，并且BTK在神經母細胞瘤細胞系和腫瘤組織中均存在表達，BTK的高表達也與神經母細胞瘤病人的復發存在相關性。

　　【7】Cancer Res：靶向BMX的新聯合療法或可有效治療前列腺癌

　　doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3615

　　雄激素剝奪治療能夠抑制雄激素受體活性，是治療前列腺癌的一種重要手段，但是許多病人最終發展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。Tec家族非受體型酪氨酸激酶BMX受PI3K激活，參與多條信號途徑的調控以及包括前列腺癌在內的多種癌癥的發育過程。但是BMX的精確作用機制，特別是其內源性底物還不明確。最近來自美國的研究人員對BMX在前列腺癌中的功能進行了研究，相關結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

　　在這項研究中，研究人員發現BMX在前列腺癌中的表達受到雄激素受體的直接抑制，雄激素受體能夠直接結合BMX基因，而雄激素剝奪治療會導致BMX的表達水平快速增加。該研究在細胞系和腫瘤移植小鼠模型中發現BMX能夠促進CRPC的形成，BMX能夠通過對多個受體酪氨酸激酶的phosphotyrosine-tyrosine（pYY）模式進行磷酸化（pYpY）正向調節它們的活性。

　　【8】CCR：聯合療法可有效治療復發頭頸癌

　　doi：10.1158/1078-0432.CCR-18-0327

　　像西妥昔單抗及放射療法等腫瘤靶向療法受到響應率低、可能發生耐藥等因素的限制。在最近一項發表于《Clinical Cancer Research》的研究中，來自科羅拉多大學丹佛分校及科羅拉多大學安舒茨醫學院的研究人員在科羅拉多大學安舒茨醫學院放射腫瘤學科教授Sana D. Karam博士的帶領下研究了EphB4-ephrin-B2促瘤信號在介導EGFR抑制劑和放射療法治療頭頸癌產生耐藥性過程中的作用。

　　研究人員使用人源頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）異種移植模型（PDX）和細胞系檢測了他們的猜想。他們對腫瘤組織進行了受體酪氨酸激酶磷酸化檢測，并采用蛋白免疫印跡實驗檢測了EphB4-ephrin-B2的表達變化。研究人員使用mRNA測序和微陣列數據分析對PDX腫瘤和HNSCC細胞系中與腫瘤細胞生長、增殖和生存信號通路相關的基因表達水平進行了檢測。同時，研究人員還使用MTT實驗檢測了EGRF抑制劑和放療不處理或者處理后HNSCC細胞的活性。

　　【9】Cancer Cell：發現乳腺癌躲避化療新機制！聯合療法或可暴擊乳腺癌！

　　doi：10.1016/j.ccell.2018.04.010

　　本文亮點：乳腺癌的進展依賴上皮細胞中的p38α信號；p38α可以磷酸化CtlP并調節DNA修復；p38α限制了乳腺癌細胞中的染色體不穩定性；抑制p38α可以增強紫杉烷類藥物治療人乳腺癌PDXs模型的療效。

　　乳腺癌是全世界女性的第二大癌癥相關死亡的誘因，盡管目前有化療藥物可以選擇，但是總體治療效果堪憂，研究人員一直在試圖尋找療效更好的抗乳腺癌療法。

　　近日，來自西班牙巴塞羅那科學技術學院、瑞士蘇黎世大學分子癌癥研究所及美國德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員發現了一種增強化療藥物抗癌療效的新方法。他們發現蛋白激酶p38α在乳腺癌進展過程中發揮著促進DNA損傷響應并限制染色體不穩定性的功能，他們發現DNA修復調節因子CtIP是p38α的底物，相關研究成果發表在《Cancer Cell》上。

　　研究人員發現降低p38α信號會抑制ATR激活和同源重組修復，同時伴隨復制壓力、DNA損傷、染色體不穩定性增加，最終導致癌細胞死亡。

　　【10】JEM：聯合療法破解結腸癌耐藥難題！

　　doi：10.1084/jem.20171455

　　在結直腸癌中，驅使腫瘤進展的信號通路是很有潛力的系統治療靶標。除了WNT和MAK通路之外，大多數腫瘤中也發現了NOTCH信號的激活。

　　近日，來自德國慕尼黑大學的研究人員在David Horst教授的帶領下發現高NOTCH活性標志著一種結腸癌細胞亞群，它們的WNT和MAPK信號水平低下，同時具有顯著的上皮表型特點。靶向MAPK信號通路的藥物對腫瘤生長的抑制作用有限，會引起NOTCH高活性的癌細胞擴增，而一旦靶向NOTCH，高MAPK活性的癌細胞又會獲勝。