科學家成功利用醛縮酶催化雙分子親核取代反應

　　中國科學院上海藥物研究所研究員廖蒼松、副研究員張睿團隊聯合中國科學院天津工業生物技術研究所研究員盛翔團隊，成功利用醛縮酶催化雙分子親核取代（SN2）反應一步高效高選擇性合成復雜非天然氨基酸，拓展了醛縮酶的催化功能范圍，也展現了其催化的非天然反應在不對稱合成中的應用潛力。相關研究近日發表于《美國化學會志》。

　　SN2反應與羥醛縮合反應是有機化學及生物化學合成中的核心反應類型，但兩者的反應機制具有根本性差異。自然界分別進化出了催化羥醛縮合的醛縮酶及催化SN2途徑的甲基轉移酶等類似酶，此前尚未報道醛縮酶能夠催化SN2取代反應。

　　研究團隊利用L-蘇氨酸醛縮酶成功催化了SN2反應，通過易得的鹵代α-羰基化合物，實現甘氨酸分子中sp3雜化Cα–H的不對稱烷基化反應。研究團隊進一步闡明了酶的活性位點精確調控底物的空間構型，使其有利于形成SN2反應過渡態的機制。

　　在此基礎上，研究團隊開發了碘化物輔助的Finkelstein反應策略，顯著提升了反應的轉化效率。值得一提的是，研究中開發的生物催化平臺為高效制備種類繁多的、具有高對映體純度的非天然α-氨基酸（29種實例）提供了高效途徑，最高收率可達95%，且立體控制性能卓越。研究團隊利用全細胞催化，實現KMO抑制劑m-NBA和FCE2883A等生物活性分子的10克級規模高效制備。