科學家找到減毒活疫苗開發新思路

流感是由傳播快、易變異的流感病毒引起的常見呼吸道傳染病。

1月15日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員司龍龍團隊在《自然-微生物學》和《自然-化學生物學》上同期發表了兩項成果。

該團隊聚焦減毒活疫苗研發的關鍵共性難題，基于團隊前期建立的第一代蛋白降解靶向的減毒疫苗技術（PROTAR疫苗技術），在介導病毒蛋白降解的E3泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點的多樣性方面，對PROTAR疫苗技術進行優化迭代，分別建立了PROTAR流感疫苗庫和第二代PROTAR疫苗技術，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發提供了新思路。

為提升疫苗效用與安全性，在《自然-微生物學》發表的研究中，該團隊基于前期成果，建立了PROTAR疫苗庫，拓展了PROTAR疫苗多樣性。

病毒組裝自身結構和行使生物學功能在很大程度上依賴病毒蛋白。該團隊設計出獨特的“生命開關”元件——PTD，以調控病毒蛋白的穩定或降解。

PROTAR疫苗技術的設計原理是利用細胞中的蛋白質降解機器——泛素-蛋白酶體系統，將“生命開關”元件PTD引入至病毒蛋白兩端，使得病毒在進入正常細胞后，病毒蛋白被系統識別并降解，導致病毒復制能力減弱，實現病毒“減毒”，從而將病毒變成潛在疫苗。

為實現疫苗高效制備，該團隊設計出系統功能缺陷的工程細胞。通過選擇性移除“生命開關”元件PTD，病毒蛋白得以保留并穩定存在，使得PROTAR疫苗可以在疫苗制備細胞中高效復制，滿足大量制備的需求。

在PROTAR疫苗設計中，病毒蛋白的特異性降解由PTD及其對應的E3泛素連接酶決定。目前，該團隊在真核細胞中鑒定出超過600種E3泛素連接酶，為PROTAR疫苗的多樣性設計奠定了生物學基礎。團隊以流感病毒為研究模型，利用E3泛素連接酶的多樣性，設計并構建了22類PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的種類，展示了PROTAR疫苗的多樣性。

同時，該團隊對PROTAR疫苗的安全性、免疫原性、免疫保護效果進行了系統性驗證和評價，為開發更優的、具有臨床轉化潛力的PROTAR疫苗候選株奠定了基礎，有望促進PROTAR疫苗技術的推廣應用和臨床轉化。

該團隊開發的第一代PROTAR疫苗技術顯示出良好潛力，但該技術僅允許“生命開關”元件PTD裝載在病毒蛋白兩端，或限制這一技術在不同病毒中的應用。

該團隊在《自然-化學生物學》新發表的研究中，將該技術進一步升級，開發了PROTAR疫苗2.0。PROTAR疫苗2.0可支持PTD元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點，包括病毒蛋白兩端和內部位點，彌補了第一代PROTAR疫苗技術的缺陷。

這一改進為PTD元件在病毒蛋白中的裝載提供了大量位點選擇空間，提高了技術靈活性和通用性，有望實現多個PTD元件在同一病毒顆粒中的同時裝載以提升疫苗的安全性。

在犬腎細胞、小鼠模型、雪貂模型的驗證實驗中，研究證明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護效果；在多種流感病毒中證明了疫苗通用性，有望推廣至其他病毒疫苗的研制工作。

該團隊建立的PROTAR流感疫苗庫拓展了疫苗種類，豐富了人類防控病毒性流行性傳染病的“武器庫”。同時，PROTAR疫苗2.0通過提升技術的靈活性和通用性，有望推動流感疫苗安全性與有效性的升級，對防控流感和疫苗研發具有科學價值和應用價值。上述兩項成果為流感疫苗研發提供了新思路。