作為細胞的“主力軍”，蛋白質往往通過與小分子配體或其他蛋白質發生特異性結合來發揮功能。然而，蛋白質結構具有天然的動態性，配體結合也常伴隨構象變化。因此，獲得準確的結合構象是基于結構藥物設計的重要前提。
近日，中國科學院上海藥物研究所研究團隊提出了蛋白—配體復合物柔性結構建模新方法PackDock。該方法將生成式AI與物理算法相結合，用于預測柔性蛋白—配體復合物構象。研究顯示，該方法在多種應用場景中展現出良好的精度與效率，并兼具較強的泛化能力。
PackDock通過整合物理建模與深度學習方法，來表征蛋白質—配體相互作用，并通過考慮蛋白質在無配體（自由態）與配體結合態下的構象分布，可更精準地建模柔性蛋白—配體復合物的結合構象。同時，其核心模塊PackPocket結合等變圖神經網絡與生成式建模策略，學習側鏈構象空間的能量景觀，并在不同狀態分布中采樣口袋側鏈構象，以描述結合過程中可能發生的構象變化。研究表明，PackDock框架可兼容多種剛性對接算法，從而進一步提升柔性對接性能。
研究團隊通過多項系統性基準測試驗證了PackDock的柔性對接性能，即在多種應用場景中，其整體表現優于現有分子對接算法，這表明PackDock能夠適配多來源的蛋白結構輸入，并以較高精度預測蛋白—配體復合物構象。同時，在針對ALDH1B1的前瞻性虛擬篩選中，PackDock成功識別出具有新型骨架且達到納摩爾級親和力的抑制劑，證明了其在實際藥物發現流程中的應用潛力。
該方法彌補了靜態結構在描繪結合過程與受體柔性方面的不足，有助于學界對生物系統中蛋白—配體相互作用機制的理解。
相關研究成果發表在《美國國家科學院院刊》上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院等的支持。
PackDock方法示意圖
作為細胞的“主力軍”，蛋白質往往通過與小分子配體或其他蛋白質發生特異性結合來發揮功能。然而，蛋白質結構具有天然的動態性，配體結合也常伴隨構象變化。因此，獲得準確的結合構象是基于結構藥物設計的重要前提。......
作為細胞的“主力軍”，蛋白質往往通過與小分子配體或其他蛋白質發生特異性結合來發揮功能。然而，蛋白質結構具有天然的動態性，配體結合也常伴隨構象變化。因此，獲得準確的結合構象是基于結構藥物設計的重要前提。......
作為細胞的“主力軍”，蛋白質往往通過與小分子配體或其他蛋白質發生特異性結合來發揮功能。然而，蛋白質結構具有天然的動態性，配體結合也常伴隨構象變化。因此，獲得準確的結合構象是基于結構藥物設計的重要前提。......