中國科學院上海藥物研究所研究員李靜雅、南發俊團隊與吉林大學第一醫院教授丁艷華團隊，系統揭示了代謝相關脂肪性肝炎（MASH）候選藥物326E（又名BGT-002）的作用機制與臨床前、臨床驗證結果，為MASH治療提供了新思路。相關研究10月22日發表于《細胞-代謝》。
近年來，隨著膳食結構與生活方式轉變，MASH發病率持續攀升，已成為肝細胞癌增長最快的病因之一，對人類健康構成嚴峻挑戰。MASH的病理特征主要包括脂質累積、炎癥和纖維化，其中脂質沉積是疾病進展的關鍵起點。目前，獲美國食品藥品監督管理局批準用于MASH治療的藥物僅有瑞司美替羅與司美格魯肽，療效和適用范圍仍有限，亟待解析MASH 新病理機制并開發創新治療策略。
在前期研究基礎上，研究團隊進一步發現，其自主研發的候選藥物326E，在肝細胞內經超長鏈脂肪酸酰基輔酶A合成酶1（ACSVL1）轉化為活性形式326E-CoA，后者可競爭性結合ACLY的CoA結合口袋，從而抑制膽固醇和脂肪酸的從頭合成，減輕肝內脂質累積。
進一步地，研究團隊確認了326E的雙靶協同作用模式，即326E-CoA通過非經典方式與過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）的配體結合結構域相互作用，激活其下游脂質分解相關基因轉錄，進而促進線粒體功能增強。此外，與單純PPARα激動劑相比，326E通過同時抑制ACLY，有效避免了PPARα激動誘導脂質合成反饋性增加，從而整體改善肝臟脂質代謝。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.011
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