12月11日，中國科學院生物物理研究所趙巖團隊與中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心姜道華團隊在《自然》雜志發表論文，揭示了VMAT2在運輸單胺底物過程中的構象變化及轉運機制。
神經遞質是一類可傳遞信號的化學物質，在諸如情緒、記憶、生長發育和藥物成癮等多種神經活動中發揮重要作用。VMAT2是大腦中最重要的囊泡單胺轉運蛋白，負責將5羥色胺、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和組胺等神經遞質轉運到囊泡中儲存，以便受到外界刺激后釋放單胺神經遞質。然而，其底物轉運機制及藥物分子的抑制機制仍不清楚。
VMAT2分子量僅為56 kDa, 利用冷凍電鏡解析如此小的膜蛋白非常困難。為了解決這個難題，研究者通過篩選融合蛋白位點，成功得到性質更加穩定，分子量增大的VMAT2樣品用于冷凍透射電鏡數據采集，通過計算重構出VMAT2與三種藥物分子及底物5羥色胺結合的高分辨率電鏡結構。結構分析表明，獲得的電鏡結構處于胞質朝向、閉塞狀態及囊泡腔朝向的不同構象，代表了VMAT2完整轉運循環中的三種典型構象。底物及抑制劑分子結合在VMAT2的中央結合腔內。
該研究為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質子耦合轉運過程等分子機制提供了重要的結構基礎；為開發靶向VMAT2的構象特異性以及亞型特異性藥物提供了重要的結構信息。同時，該研究中解析VMAT2的方法能夠應用于其他小型膜蛋白，將促進膜轉運蛋白和其他小蛋白的電鏡結構解析。
中國科學院生物物理研究所研究員趙巖和中國科學院物理研究所研究員姜道華為本文的共同通訊作者。中國科學院物理研究所博士生武迪、生物物理研究所博士生陳琦浩及于卓亞、北京望石智慧黃博、北京大學現代農業研究院趙珺為本文共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金創新群體項目、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）和中國科學院物理研究所的資助。