科學家揭示精神分裂癥跨尺度環路機制

精神分裂癥是病因未明的重性精神疾病，終生患病率約1%。由于精神分裂癥具有高致殘性、青壯年期發病、低康復率等特點，對家庭和社會帶來負擔。然而，精神分裂癥的臨床診療至今主要依賴于對患者癥狀的經驗判斷，面臨著發病機制不明且無客觀定量生物學標記等臨床困境。建立宏觀-微觀的跨尺度異質性關聯，將對探討疾病宏觀尺度腦環路異常的分子機制以及制定未來的精準診療策略，具有重要意義。

中國科學院生物物理研究所李昂團隊與北京師范大學、中國科學院自動化研究所等，通過融合腦影像和基因組轉錄組等多組學跨尺度數據，結合機器學習和統計計算方法，圍繞紋狀體-皮層和皮層-皮層兩個腦環路，發展了全新的基于跨尺度環路異常的研究框架，搭建了精神分裂癥基因-細胞-腦網絡-臨床癥狀的跨尺度關聯橋梁。相關研究成果以Neuroimaging and multiomics reveal cross-scale circuit abnormalities in schizophrenia為題，發表在《自然-精神衛生》（Nature Mental Health）上。《自然-精神衛生》同期配發了題為Bridging the cross-scale heterogeneity of schizophrenia的研究簡介。

研究顯示：利用功能磁共振腦影像數據和連接組降維技術，基于國內外多個合作醫院的大樣本數據集，系統分析了精神分裂癥患者紋狀體-皮層和皮層-皮層兩個環路的宏觀尺度異常模式，驗證了兩個環路的失連接模式具有可復現性和穩健性；利用兩個環路的失連接特征和機器學習技術，構建了精神分裂癥患者中不同失連接的癥狀預測模型，發現了不同環路異常對應特定臨床癥狀；利用拓展的影像轉錄組分析方法，通過人腦轉錄組和單細胞測序數據的聯合分析，發現了兩種宏觀功能失連接潛在的特定細胞環路異常；利用跨種族的多個群體基因組數據和個體基因組數據，結合多元統計分析方法，從遺傳的角度識別精神分裂癥異常的細胞類型，同時驗證兩種宏觀失連接與微觀細胞環路異常間的特異性聯系。

基于上述多角度的跨尺度分析和研究成果，該團隊提出了精神分裂癥的跨尺度異常環路的假設模型。該模型可將精神分裂癥的臨床癥狀、宏觀尺度腦環路異常、微觀尺度細胞環路異常和遺傳風險沿著兩個不同環路維度統一起來（圖1）。具體來說，可預測患者陰性、認知和興奮癥狀的皮層-皮層失連接，可能主要與由淺層興奮性神經元和少突膠質細胞構成的皮層內部投射環路紊亂有關，并對應特定的遺傳風險；而可預測陰性和陽性癥狀的紋狀體-皮層失連接，可能與紊亂的皮層到皮下投射環路有關，對應于深層的興奮性神經元和少突膠質細胞以及特定的遺傳風險。

上述成果是該團隊多個研究的延續。該工作建立的跨尺度異質性關聯，為精神分裂癥病理機制的理解和未來的精準診療奠定了科學基礎。同時，該工作發展的將神經影像與跨尺度多組學數據融合的統一計算框架，將為其他腦認知和腦疾病的復雜機制研究提供方法學參考。

研究工作得到科學技術部、中國科學院、國家自然科學基金委員會和北京師范大學等的支持。北京大學第六醫院、武漢大學人民醫院、西京醫院、河南省駐馬店市精神衛生中心、新鄉醫學院第二附屬醫院、廣州市腦科醫院和北京郵電大學等參與研究。

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