科學家揭示載藥囊泡抗腫瘤作用新機制

　　1月20日，Signal Transduction and Targeted Therapy雜志在線發表中國醫學科學院基礎醫學研究所、華中科技大學基礎醫學院黃波教授團隊一項最新研究。該研究揭示了載藥囊泡將癌性胸水中促腫瘤M2型腫瘤相關巨噬細胞逆轉為抗腫瘤M1型巨噬細胞，更進一步闡釋載藥囊泡作為新型抗腫瘤免疫治療技術的基本原理。

　　囊泡（Microparticles）是細胞骨架發生改變，由細胞膜包裹細胞內容物以“出芽”的方式釋放到細胞外、大小介于100~1000納米的亞細胞結構。利用囊泡的載體特征，黃波研究團隊10年前即自主成功研發出載藥囊泡治療腫瘤技術，現已在湖北、河南、安徽、山東、天津等多省市獲批臨床應用，治療癌性胸腹水和肝門外梗阻性膽管癌。

　　黃波解釋稱，該技術對于臨床非常棘手的惡性積液具有奇特效果，不僅能夠有效地殺傷耐藥性的腫瘤種子細胞，而且還可以激活抗腫瘤相關巨噬細胞并招募大量中性粒細胞，最終使得癌性積液，特別是惡性胸水能夠得到控制。

　　但該過程中載藥囊泡激活抗腫瘤巨噬細胞這一關鍵事件，其背后機制尚未解析。

　　惡性積液中通常出現巨噬細胞聚積，其表現為促腫瘤M2型。在具體的研究過程中，研究團隊發現了載藥囊泡可將促腫瘤M2型腫瘤相關巨噬細胞逆轉為抗腫瘤M1型巨噬細胞并伴隨IFN-β釋放。

　　“機制上，載藥囊泡被巨噬細胞攝取進入溶酶體，激活溶酶體內P450單加氧酶系統，產生超氧陰離子，后者進一步激活NOX2氧化系統，放大ROS產生，導致溶酶體pH升高。升高的pH不但觸發溶酶體內Ca2+釋放，促進轉錄因子TFEB入核，上調M1型相關炎性基因的表達，而且通過募集馬達蛋白Dynein，驅動溶酶體沿微管向細胞核移動，進而將藥物分子遞送至細胞核內以激活核DNA感受器hnRNPA2B1，激發IFN-β生成信號。”黃波說，這一關鍵機制的闡明，對于載藥囊泡治療臨床惡性胸腹水具有重要意義，且為載藥囊泡和PD-1抗體的聯合治療提供了理論基礎。

　　據悉，此項研究得到了國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目、細胞生態系統創新基金海河實驗室項目的支持。華中科技大學基礎醫學院位珂珂博士后、張華鋒副教授為論文的共同第一作者，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授、華中科技大學基礎醫學院馬婧薇副教授為論文共同通訊作者。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01212-7