科學家構建出復雜信號處理的合成基因電路

　　活細胞內的精細分子網絡使得它們能夠感知和處理來自環境的許多信號，以執行所需的細胞功能。合成生物學家已能夠重建和模擬這種細胞信號處理的更簡單形式。但是，如今，在一項新的研究中，來自美國萊斯大學、波士頓大學、布蘭迪斯大學、麻省理工學院、哈佛大學和布羅德研究所的研究人員發現一種由自組裝分子和預測建模驅動的新工具箱將允許科學家們構建在真核生物（包括人類細胞）中發現的復雜計算和信號處理。相關研究結果于2019年4月18日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Complex signal processing in synthetic gene circuits using cooperative regulatory assemblies”。論文通訊作者為萊斯大學助理教授Ahmad 'Mo' Khalil。論文第一作者為萊斯大學助理教授Caleb Bashor和Khalil實驗室研究生Nikit Patel。

圖片來自Rice University。

　　他們能夠合成設計的這類組合信號處理是細胞自然而優雅地完成的任務，比如胚胎發育和分化中的那些任務。Khalil說，“通過采用一種我們所知道的共同原則，即調節性分子協作和形成高階組件的能力，你能夠對細胞進行編程，以解決非常困難的計算和組合問題。這代表了一種與傳統方法截然不同的設計基因電路的方法，它能夠構建一類新的我們可以模擬和控制的細胞功能。”

　　首先，這些研究人員建立了一個簡單的合成分子組件庫，這些組件可以相互作用。這些組件中的每一個都有其獨特的化學和動力學構成，可用于了解其行為。利用這些已知屬性，他們構建了一個定量模型來預測這些分子的不同組合如何構建出高階組件。他們隨后能夠使用該預測模型作為設計基因電路的指南，所設計的基因電路利用組合裝配來執行所需的信號處理功能。

　　Bashor說，“基本上，這些組件通過極其微弱的交互作用彼此結合在一起。但是，所有這些微弱的相互作用在一個更大的復合體中疊加起來，會形成一個非常緊密的結構。因此，當只有不多的組件在四周漂浮時，它們不會形成復合體。當它們達到臨界濃度時，它們就會看到彼此，它們基本上可以結合在一起形成復合體。”

　　這種復合體本身由三個組件組成：一種控制基因活化的合成轉錄因子、轉錄因子結合的DNA序列，以及一種將前兩種組件固定在一起的合成“鉗”分子。這種復合體可以允許它們調整細胞對輸入信號的響應強度，并在所需的時間開啟和關閉這種響應。但也遠遠不止這些。

　　Khalil說，“我們正在利用和試圖建立的是生物學中最強大和最普遍的特征之一：協同作用（cooperativity）。一種考慮協同作用的方法是它允許整體大于其各部分的總和。”

　　通過使用他們的系統，所產生的工程細胞對所需的化學或環境輸入作出響應而合成分子組件。在一項實驗中，他們對酵母細胞進行編程以響應兩種不同的化學物質，特別是以模擬或數字方式響應這兩種化學物質的不同濃度。

　　在模擬電路中，這種響應是連續的；如果兩種化學物質或其中的一種的濃度都很低，那么就會出現分級響應（graded response）。但是在數字電路中，存在一種全有或全無的離散響應---就像信號轉換為僅由0（關閉）和1（開啟）組成的二進制代碼一樣。

　　通過利用這種調整分子組件之間協同作用的新能力，他們發現他們可以將細胞的響應從遲鈍轉變為敏銳---復合體的協同作用越多，這種響應越敏銳。響應的敏銳性---當信號達到臨界閾值時系統響應的強烈程度---是數字信號處理的關鍵。

　　Khalil說，“將這種類型的響應設計到轉錄因子中是允許我們對細胞進行編程以執行各種復雜工作---比如布爾邏輯、時間濾波，甚至頻率解碼---的關鍵。”

　　從模擬到數字的升級是多年研究的結晶。模數轉換器及他們的其他合成基因電路可用于探索和操縱指導免疫細胞和干細胞功能的調控程序，其最終目標是利用工程化人體細胞開發基于細胞的轉化療法。

　　眾所周知，大自然只用很少的部件就完善了非常強大的信息處理，但由于人類細胞的復雜性，要精確地還原這一過程幾乎是不可能的。通過在一種含有合成部件的簡單酵母細胞模型中重現人類細胞在DNA水平上處理信息的方式，這些研究人員能夠根據基本原理重建復雜的信號。這是一個很好的例子，說明像工程師一樣思考可以開啟一種新的方式來回答主要的生物學問題。