科學家破解聽覺密碼，聽覺毛細胞的命運由它守護

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）研究員劉志勇團隊，報道了鋅指轉錄因子Casz1在聽覺毛細胞（HC）命運穩定與生存維持中的雙重作用，并解析了Casz1發揮功能的分子機制，為探索基因操縱修復聽覺損傷提供了新的思路和靶點。1月31日，相關研究發表于《科學》。

哺乳動物的聲音感知依賴于耳蝸中的內毛細胞（IHC）和外毛細胞（OHC），它們頂部都具有靜纖毛結構，其中OHC通過改變其細胞長度以發揮聲音放大器的作用，IHC則是主要的聲音感受細胞，與螺旋神經節形成突觸連接。

全球約有1/5人群受到不同程度聽力損傷，由遺傳突變、噪音及耳毒性藥物等導致的HC死亡是感音性耳聾的重要因素之一。深入研究OHC和IHC命運決定和維持存活的分子機制，對幫助耳聾患者恢復聽覺功能具有重要的臨床意義。

近年研究發現，Tbx2是IHC命運決定、分化和命運維持的關鍵轉錄因子，Insm1和Ikzf2對于OHC的命運維持、存活和功能至關重要。然而，耳蝸前體細胞最終如何發育為OHC和IHC的精確基因調控網絡還知之甚少。

研究團隊發現了一個物種間保守的鋅指轉錄因子Casz1，在胚胎晚期直至成年IHC中一直高表達，但只在胚胎晚期和幼年期OHC中瞬時表達。

在條件性Casz1敲除小鼠中的實驗結果表明，胚胎期缺失Casz1后，IHC可以正常產生，但其細胞命運狀態變得不穩定，開始表達OHC基因并逐步下調IHC基因，最終完成IHC向OHC的命運轉變，產生一類外毛細胞樣細胞（iOHCs）。而出生后條件性敲除Casz1，IHC的發育不受影響或者影響甚微，表明Casz1的核心作用在于胚胎階段，如同“守護者”一般，防止IHC轉變為OHC。在OHC中，Casz1的主要任務是維持OHC存活。盡管失去Casz1的OHC能夠完成早期發育，但隨著小鼠成長至成年，這些細胞會不可避免地開始死亡。由于OHC和IHC的異常，條件性Casz1敲除小鼠最終表現出嚴重的聽力障礙。

分子機制研究結果顯示，轉錄因子Gata3是Casz1的重要下游效應分子。Gata3在Casz1^-/-IHC中顯著下降，在Casz1^-/-小鼠中回補Gata3可以有效抑制Casz1^-/-IHC的異常和緩解OHC的死亡表型，最終實現Casz1^-/-小鼠聽覺功能的部分恢復。進一步研究表明，Tbx2對Casz1發揮上位調控作用，過表達Tbx2能徹底阻止Casz1^-/-IHC向OHC轉分化。另外，Casz1^-/-IHC向OHC轉變的過程并不依賴于Insm1，提示Casz1敲除介導的IHC向OHC的轉分化過程并不一定要完全重復OHC正常的發育軌跡。

劉志勇表示，該研究成果不僅為基礎聽覺科學研究領域增添了重要一環，也為未來促進HC再生及纖毛功能恢復提供了潛在基因靶點，將有望推動聽覺毛細胞損傷基因治療領域的發展，為無數聽力障礙患者帶來福音。

相關論文信息：http://doi.org/10.1126/science.ado4930