大麻這種擁有藥用價值的植物，因其中的活性成分作用于人體內的大麻素受體，可以有效治療抑郁、焦慮、疼痛和癲癇。由于大麻存在包括藥物耐受、精神活性等嚴重的副作用阻礙了大麻的臨床藥用。如何讓大麻在發揮治療作用的同時減弱甚至規避其副作用，成為了亟待解決的科學難題。
近日，浙江大學醫學院李曉明教授課題組聯合張巖教授課題組科研攻關，成功從原子分辨率水平解析了大麻素受體CB1和β-arrestin1信號轉導復合物的精細三維結構，結合細胞水平功能分析發現了大麻素受體CB1介導β-arrestin信號的關鍵結構決定因素，闡明了大麻素受體CB1產生下游特定信號譜圖的機制，為推動開發精細調控大麻素受體CB1功能信號的合成大麻素奠定了基礎，有望在保留大麻治療效果的同時規避其副作用。成果論文于12月15日發表在《細胞》上。
觸發大麻素受體CB1下游不同信號通路的“開關”究竟是什么？
李曉明團隊和張巖團隊合作，不斷優化樣品制備和計算方法，獲得了3.1 ?的大麻素受體CB1和下游信號分子β-arrestin1的冷凍電鏡復合物結構。這也是在當前為數不多的“GPCR-arrestin快照”中分辨率最高的一個結構。
由此科研人員不僅清晰準確地展現了在β-arrestin1結合狀態下特殊的CB1配體結合特征，還提供了大麻素受體CB1在Gi蛋白結合狀態和β-arrestin1結合狀態下的精確空間差異信息，從而“看清楚”上游來的信息為什么在大麻素受體CB1中，會有所偏好地選擇其中的一條道路走下去。
團隊通過結構分析和突變篩選，進一步揭示了大麻素受體CB1偏向性激活的奧秘在于受體中的特殊 “開關”。信息到達受體胞外口袋之后，會通過這個“開關”形成分道揚鑣的“處理意見”，從而決定受體要走G蛋白通路還是β-arrestin通路。
那么，配體的結構差異是否可能成為研究大麻“去毒”關鍵的突破口呢？
團隊進一步研究揭示了大麻素受體CB1的配體口袋與下游不同信號分子口袋的偏向性信號的轉導路徑。
論文通訊作者張巖表示，如果能阻礙CB1-β-arrestin結構中配體側鏈的靈活轉動，則可設計出G蛋白偏向性的合成大麻素；如果能幫助配體插入正構口袋的深處，則可設計出β-arrestin偏向性的合成大麻素。
“目前，醫用大麻用于神經精神疾病的臨床治療因為副作用仍有很長一段路要走”，論文通訊作者李曉明說，“但是我們的研究為高效、精準設計更優的‘鑰匙’奠定了夯實的基礎。我們目前已經成功設計了偏向性的合成大麻素，正在開展相關的動物實驗研究。”
《細胞》雜志的評審專家認為：“這項研究對于理解CB1受體配體偏向信號傳遞機制邁出了重要的一步，為發現新穎的偏向性CB1小分子奠定了堅實的基礎，在以CB1為靶點的藥物開發中具有重要意義。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017