中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊，在前期評估AlphaFold3蛋白相互作用預測精度的基礎上，進一步聚焦其新近開源的小分子配體預測功能，系統評估了AlphaFold3在G蛋白偶聯受體（GPCR）-小分子配體復合物結構預測中的表現，并深入揭示了其在藥物設計應用中的局限性。相關研究7月9日發表于《中國藥理學報》。
當前，AlphaFold3在真實藥物開發場景中的預測能力尚缺乏全面評估。GPCR是重要的藥物靶標，其與小分子配體的相互作用在藥物研發中占據核心地位。
研究團隊收集了AlphaFold3發布后公開的74個GPCR-小分子配體復合物實驗結構，比較了AlphaFold3預測結果與實驗結構之間的差異。分析結果顯示，AlphaFold3在整體受體骨架預測方面表現優秀，但在關鍵配體結合模式的預測上仍存在明顯不足。
AlphaFold3在預測數據庫中已有同類復合物時表現較好，而在面對新型化合物或未被充分表征的結合模式時預測準確性大幅下降。此外，部分模型出現嚴重原子碰撞和不合理的結構特征，凸顯出當前算法在能量優化和立體精確度上的不足。
對于體系較為復雜的C類GPCR，AlphaFold3存在無法完全預測準確蛋白之間結合界面的情況。而對于小分子，它能夠準確預測結合口袋，但仍無法預測配體和實際配體的精確位置。
在GPCR別構調節劑復合物結構預測方面，由于數據的稀缺，AlphaFold3在預測這類配體結合位置時準確性較差，表明AlphaFold3在處理新穎或未充分表征的別構結合模式時能力仍不足，亟需算法改進和實驗驗證支持。
進一步地，研究團隊利用AlphaFold3預測拮抗劑結合GPCR的結構，發現它通常能夠以合理的準確度預測失活態構象。在預測多種受體的失活態構象方面，AlphaFold3表現出相對一致的較好性能，能夠成功捕捉拮抗劑結合時GPCR構象狀態的關鍵失活特征。
研究團隊同時將AlphaFold3與傳統分子對接工具進行了比較。結果顯示，AlphaFold3在部分場景下可作為分子對接的有益補充，但整體上仍需要實驗驗證。
研究團隊建議，未來可通過引入物理化學原則、優化能量評估模塊及整合生物學功能信息等方式，進一步提升AlphaFold3在GPCR-配體復合物預測中的表現。同時，實驗結構解析在精準藥物設計中的不可替代性依然重要。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41401-025-01617-4