美國麻省理工學院教授洪梅（Mei Hong）團隊聯合中國科學院上海藥物研究所研究員高召兵、夏冰清團隊，揭示了中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）的包膜蛋白（E）跨膜區芳香網絡協同介導陽離子通透的作用機制，解析了MERS-E蛋白的通道屬性及結構基礎，為靶向MERS-E通道的抗病毒藥物研發提供理論指導。相關研究近日發表于《科學進展》。
病毒離子通道是一類膜蛋白，具有增強膜通透性、調節膜內外離子穩態、改變細胞器pH值等功能。在病毒侵入宿主細胞后，病毒離子通道能夠定位于宿主的質膜、內質網、高爾基體等生物膜上，一方面能夠調節自身或宿主細胞的生理環境，為病毒自身繁殖提供有利條件，另一方面可可作為毒力因子影響宿主細胞的生理功能，是病毒致病進程的重要因素。已有研究表明，冠狀病毒的E蛋白能夠形成離子通道，參與病毒的生命進程及宿主細胞的致病進程，是一類潛在的抗冠狀病毒藥物靶點。
嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-1）、新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）和MERS-CoV是3種高致病性的冠狀病毒。前兩者的E蛋白已被證實為陽離子通道，在中性pH下易形成緊密的五螺旋束，構成不透水的孔道，而在酸性和鈣離子條件下，E蛋白跨膜域中間的3個苯丙氨酸殘基會旋轉到脂質一側，從而打開離子通道。然而，MERS-E蛋白的結構特征與通道屬性尚不清晰。
研究團隊結合核磁共振、單通道電生理及單點突變等技術，解析了MERS-E蛋白的通道結構。MERS-E蛋白具有陽離子通透性，五聚體結構為一個由疏水與極性殘基共同穩定、具有兩個孔道收縮部位的陽離子通道，其構象和功能調控機制與SARS1/2-E存在明顯差異。MERS-E N端的極性-芳香網絡以及C端的芳香網絡可能對通道調控起關鍵作用，針對這兩部分調控網絡的單點突變會顯著降低MERS-E的通道活性。
該機制提示，靶向這些芳香烴殘基及保守的極性氨基酸殘基開發小分子藥物，可能有效抑制該致病通道的功能。此外，MERS-E與SARS1/2-E在整體折疊上相似，但在孔道特性與導通機制方面已演化出不同策略，表明病毒通過不同方式破壞宿主離子穩態以增強毒力的能力。
相關論文信息：http://doi.org/10.1126/sciadv.adx1788
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