科學檢測揪出“沉默的殺手”新Biomarker助力早期診斷卵巢癌

　　過去10年間，我國卵巢癌發病率增長了30%，死亡率增加了18%。由于早期癥狀不明顯，且早期腫瘤在盆腔檢查中難以察覺，導致70%~75%的卵巢癌患者在確診時已屬晚期，卵巢癌因此被稱為“沉默的殺手”。

　　更為遺憾的是，最近30年來，卵巢癌患者5年生存率都沒有明顯提升。6月2日，在上海舉辦的一場主題為“關注HE4檢測，遠離卵巢癌”的會議上，復旦大學附屬腫瘤醫院婦科主任吳小華指出，乳腺癌若能早期發現，患者的生存率能夠從19%~23%提高至71%~90%，并極有可能實現治愈。

　　卵巢癌新型生物標志物——人附睪蛋白4（HE4）的發現及應用，在彌補現有檢測方法不足的同時，也為卵巢癌早診早治帶來更為有力的依據。

　　CA125——不完美的“金標準”

　　盡管卵巢癌的發病率呈逐年上升趨勢，但其病因仍未明確。

　　美國疾病控制與預防中心（CDC）此前發布的卵巢癌五大高危人群分別是：年齡50歲以上的女性；未生育或者不孕，有子宮內膜異位癥病史者；單獨服用雌激素藥物超過10年者；乳腺癌易感基因（BRCA1或BRCA2）發生突變的人群以及有卵巢腫瘤或惡性腫瘤家族遺傳史者。

　　吳小華表示，雖然目前并不能完全明確卵巢癌的病因，但據流行病學調查，卵巢癌的發生與女性是否生育有著很大的關系。一線城市越來越多的女性選擇“丁克”，不生育可能會為女性的健康帶來隱患。

　　不僅如此，復旦大學附屬腫瘤醫院檢驗科主任郭林也指出，擅自補充雌激素，比如食用雪蛤、蜂皇漿、部分美容口服液等，以及接受美容院的“卵巢保養”項目等，也都有可能增加患卵巢癌的風險。

　　可是，卵巢癌作為女性生殖器官最常見的惡性腫瘤，同時作為我國婦科惡性腫瘤首位死亡原因，由于卵巢位于盆腔深部，早期臨床癥狀不明顯，在沒有出現壓迫癥狀前盆腔檢查很難察覺，所以80%的患者發現時都是晚期，并已擴散到其他器官，錯過了最佳的治療時機。

　　“卵巢癌的早期臨床癥狀不明顯、缺乏特異性，常常與消化道等其他原因引起的常見疾病混淆，采用科學、準確的檢測方法是早期發現卵巢癌的關鍵。”吳小華說。

　　然而，現存診斷檢測方法仍面臨準確性這一挑戰。目前，診斷卵巢癌主要依據陰道超聲檢查（TVU）和血液檢查糖類抗原125（CA125）檢測，但這兩種手段都各有其局限性。TVU對腫塊的良惡性判讀有賴于醫生的臨床經驗，導致假陽性比例高。而目前常用的被譽為“金標準”的CA125，實際診斷效果也并不完美。

　　專家表示，CA125的特異性低，其在許多婦科良性疾病和其他系統惡性疾病中也會出現升高現象。另外，CA125的敏感度也比較低，約20%~30%上皮性卵巢癌中不表達，約有50%以上的卵巢癌早期患者并沒有出現CA125水平升高的現象，而在子宮內膜異位癥、卵巢囊腫等良性疾病中CA125亦有升高，容易出現假陽性或假陰性。

　　由此可見，在卵巢癌臨床診斷上急需一種更好的診斷工具以盡早診斷卵巢癌。在此情況下，新型生物標志物人附睪蛋白4（HE4）的發現及應用，恰恰在彌補了現有檢測方式不足的同時，也為卵巢癌早診早治帶來更有力的依據。

　　新型生物標志物提高診斷準確性

　　“正常情況下，HE4在人體中有非常低水平的表達，但在卵巢癌患者的組織和血清中會非常高。作為單一腫瘤標志物，HE4對卵巢癌檢測的靈敏度最高，尤其是在作為早期無癥狀階段的I期疾病中。”郭林說。

　　郭林介紹說，HE4主要有四大特點：第一，在生殖系統和呼吸系統中表達；第二，是卵巢癌最常見升高的標志物；第三，無論疾病的早期還是晚期階段，均出現mRNA和蛋白水平表達的升高；第四，是對CA125的有效補充。

　　作為一種新的腫瘤標志物，通過檢測體內HE4 的水平及其變化，有助于卵巢癌的早期診斷、鑒別診斷、治療監測和預后評估。正常生理情況下，HE4 在人體中有非常低水平的表達，但在卵巢癌組織和患者血清中均高度表達。

　　另外，為了能夠盡早對患者進行準確診斷，最全面的卵巢癌診斷方法是使用HE4與CA125聯合檢測。

　　研究表明，單獨使用HE4的敏感度約為82.7%，單獨使用CA125的敏感度為45.9%。而同時檢測兩種生物標志物則具有更高靈敏度和最高特異性，對卵巢癌陰性預測值和診斷準確率分別增加至96.2%和90.7%。

　　“HE4聯合CA125檢測可有效地對卵巢良性包塊、囊腫和卵巢癌進行鑒別診斷，指導醫生對患者制定個性化治療方案。”郭林表示，88%的卵巢癌患者都會出現HE4，臨床醫生可通過HE4聯合CA125計算ROMA指數，對女性盆腔腫塊的上皮性卵巢癌進行風險分級。

　　ROMA是利用CA125和HE4的檢測值建立的卵巢惡性腫瘤風險計算法，近年來國外研究表明，ROMA可有效輔助評估絕經前和絕經后的女性盆腔腫塊為上皮性卵巢癌的風險，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤。

　　郭林表示，與單獨使用一種標志物相比，HE4與CA125聯合檢測能夠更準確地檢測出惡性腫瘤，并能將假陰性結果減少30%~50%，大大增加了卵巢癌診斷的準確性，更早鑒別I/II期卵巢癌并減少由于單獨檢測陰性導致的漏診率，是卵巢癌早期診斷的高靈敏度標志物。

　　“面對嚴峻的腫瘤防治形勢，腫瘤標志物在腫瘤輔助診斷、治療監測隨訪中重要的醫學價值已受到越來越多的認可。”羅氏診斷中國專業診斷部總監陳錦添也表示，羅氏診斷始終關注腫瘤標志物檢測領域，為腫瘤患者提供完整的檢測菜單。羅氏診斷Elecsys HE4檢測聯合Elecsys CA125檢測，僅需一管血，18分鐘即可為臨床醫師提供更準確的檢測結果，幫助改善卵巢癌的早期診斷與臨床管理。

　　神秘MicroDNAs幫助檢測癌癥。存在于染色體外部的奇怪環狀DNA和錯誤產生這些DNA的細胞類型并不相同，這些環狀DNA或可用于作為檢測不同類型癌癥的指示器。MicroDNAs 就是這種奇怪的環狀DNA，存在種系特異性。不同的細胞類型，比如前列腺癌細胞或卵巢癌細胞，都會產生特殊類型的MicroDNAs，因此這就可以使得MicroDNAs作為潛在的生物標志物來揭示疾病發生的生物學過程。相關研究已發表于國際雜志Cell Reports上。

　　利用DNA圖譜診斷癌癥。香港中文大學教授盧煜明曾發現孕婦外周血中存在“漂流”的胎兒DNA，也就是說，假設每毫升母親樣品相當于1000個基因組，則總共含有1900條母親的21號染色體、100條整倍體胎兒的21號染色體或150條21三體胎兒的21號染色體。如果診斷醫生發現DNA樣品中存在50條染色體的差異，那么他需要對數十萬個分子進行計數，以提高鑒別能力。這一研究成果已公布于PNAS雜志上。

　　用鉆石來跟蹤早期癌癥。雖然在大眾文化中，小碎鉆石只是無人問津的小塊壓縮碳黑，但是悉尼大學的物理學家們已制定出一種方法，利用鉆石在癌細胞成為生命威脅之前識別它們。他們的發現揭示了這種寶石的納米級合成版本如何能在無毒性、非侵入性、其磁場能養生的磁共振成像（MRI）中照亮早期癌癥。

　　英科學家發現典型變異基因。人無法預測壽命，但也許在不遠的將來，我們可以知道自己什么時候會患上癌癥。英國桑格研究所所長、基因學家邁克爾·斯特拉頓在Nature Genetics雜志上發表報告說，他和同事們研究了1萬名癌癥患者身上的DNA序列，試圖尋找有代表性的基因變異。如果一個人基因變異的速度比一般人快，說明他患癌癥的幾率更高。這一發現或許能幫助醫生“預測”癌癥，也能幫助醫療團隊為患者量身定做治療方案。