科技讓艾滋病變“慢”

　　今年12月1日是第29個世界艾滋病日。1981年，全球發現首名艾滋病患者；1986年，國際科學委員會將艾滋病病毒命名為人體免疫缺損病毒（HIV）；1996年，美籍華裔科學家何大一提出用3種或3種以上抗病毒藥物聯合治療艾滋病，即人們熟知的“雞尾酒療法”（高效抗逆轉錄病毒治療）……人類依靠醫學科技進步、新藥研發等，使艾滋病從唯恐避之不及的“世紀瘟疫”變成了“慢性病”。

　　從依賴進口

　　到發現本土最佳

　　1989年，我國首次在吸毒人群中發現HIV感染者，當年便發現了146人。“這意味著艾滋病在中國已有了本土傳播。”中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心主任吳尊友說，到1999年，我國艾滋病病毒感染者已超過20萬人，其中艾滋病患者近1萬人，進口藥物高昂的價格、社會歧視等成了防艾難題。

　　面對嚴峻的形勢，我國除了自2003年起出臺“四免一關懷”政策外，還加快了國產仿制藥的審批流程，國內藥廠很快就生產出4種仿制藥。“由于沒有經驗，臨床完全按歐美國家推薦的3種配伍方案和劑量，出現了很多問題。”北京協和醫院感染內科主任李太生說，很多患者服藥后出現惡心、嘔吐等副作用或耐藥反應，導致依從性較差。

　　時值科技部組織開展艾滋病“十五”科技攻關，李太生團隊領銜第一個全國多中心臨床試驗。課題組在全國14個中心，隨機選取處在疾病不同進展階段的197位患者，分成3組，隨訪1年。結果證明，國產艾滋病抗病毒藥物的安全性和療效與進口藥物完全一致，隨訪所有患者未發生一起感染復發、新增感染或死亡，并發現歐美國家推薦的3種配伍方案中，2號方案和3號方案更適合國人，且國產藥的費用僅為進口藥的1/6，治療費用從每月3000元降至500元。2006年10月，科技部宣布，我國科學家找到國產艾滋病抗病毒藥物的最佳治療方案。

　　“我在臨床上觀察到，服用2號司他夫定方案的患者，脂肪代謝異常導致脂肪轉移一般在一年后出現，服用3號齊多夫定方案時，骨髓抑制往往在半年后出現。那么，如果先給患者用半年的2號方案，在副作用出現前換成3號方案，是不是可以降低一些副反應？”李太生在全國17家醫療機構隨機選取517位初治患者，將他們隨機分成3個治療組。一組用2號方案，另一組用3號方案。治療半年后，2號組患者再分組，一部分繼續用2號方案，另一部分改為用3號方案，連續觀察2年。對比結果顯示，使用組合方案的患者，骨髓抑制的發生率下降了80%，脂肪異常分布幾乎看不出來。

　　隨后，從2010年至2013年，該治療方案在全國4萬多名艾滋病患者中推廣使用，組合方案成為艾滋病抗病毒治療的首選。

　　同時，李太生課題組還優化了治療效果的檢測方法。由于條件限制，常規的CD4+T細胞數和病毒載量檢測只能在大醫院進行，基層患者可及性差。課題組發現，血常規中的總淋巴計數與CD4+T細胞數呈一定比例，而CD8+T細胞激活亞群數量又與病毒載量呈正比，所以可以用價格20元的血常規檢測代替近200元的CD4+T細胞數檢測，用150元的CD8+T細胞激活亞群檢測代替1200元的病毒載量檢測，不僅降低費用，還可在縣醫院，乃至鄉鎮衛生院推廣應用。

　　作為一名臨床醫生，首都醫科大學附屬北京地壇醫院傳染一科主任趙紅心對此深有感觸。她表示，從最初只能應用外周血淋巴細胞檢測作為治療的指標，到現在治療前后免費的CD4+T細胞數檢測以及一年至少一次的病毒載量檢測。我國艾滋病病毒檢測和治療藥物的使用不斷發展并與國際接軌。

　　對于中國艾防取得的成績，聯合國艾滋病規劃署信任執行主任西迪貝給予充分肯定，認為中國的艾防為發展中國家乃至全球做出榜樣。

　　取消門檻

　　發現即治療

　　國家衛生計生委公布的數據顯示，我國艾滋病患者的病死率從2004年的10.6%下降到2015年的3.1%，母嬰傳播也從2004年的30%降低到2015年的6%，目前已有超過40萬人接受了抗病毒治療。

　　今年6月15日，國家衛生計生委發出通知，調整艾滋病免費抗病毒治療標準，對于所有艾滋病病毒感染者和艾滋病患者，新標準均建議實施抗病毒治療。“新標準意味著不再設置CD4細胞數這一門檻，實行發現即治療。”國家衛生計生委艾滋病防治臨床專家工作組組長、首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染中心主任張福杰說。

　　張福杰介紹，我國首次提出艾滋病免費抗病毒治療標準是2008年出版的《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》，當時提出的標準是CD4細胞數小于200個/立方毫米。2012年和2014年，該標準分別調整為CD4細胞數小于350個/立方毫米和500個/立方毫米，對于同時患有腦血管病、結核病、腫瘤以及一方是感染者的單陽家庭，則建議CD4細胞數超過500個/立方毫米應服藥治療。

　　“越來越多的研究表明，早期治療不僅可使感染者獲益，從公共衛生角度看，治療覆蓋率的增加也將對普通人群起到保護作用。”張福杰說，不過，雖然近些年我國艾滋病免費抗病毒治療率大幅提升，但藥物較為陳舊，目前美國有6類30多種藥，而我國只有3類7種藥。“最新的藥也是美國2001年就已批準上市的。‘十三五’規劃中提出增加抗病毒藥物種類，但由于費用較高，目前很多新藥仍難以進入國內。”

　　堅持治療

　　有望獲正常壽命

　　數據顯示，我國艾滋病患者的年病死率從2003年的22.6%降至2014年的3.1%，艾滋病逐漸成了一種“慢性病”。“就像用胰島素治療糖尿病、用降壓藥控制高血壓一樣，艾滋病病毒感染者堅持抗病毒治療，理想的話可以獲得居民平均期望壽命。”吳尊友說。

　　但隨著患者生存期延長，治療10年以上的患者，可能出現心血管病變、腎臟損傷、惡性腫瘤等問題，“慢病時代”的艾滋病治療同樣面臨考驗。

　　“多學科協作提高患者治療和生活質量是當務之急。”李太生說，自2002年開始，北京協和醫院多學科團隊探索出艾滋病個案護理管理模式：實驗室、臨床醫生、專科護士，3支團隊聯合起來，將患者個體化用藥、患者和家屬的宣教、在知情同意的前提下收集科研數據等一系列工作有機整合起來，使艾滋病患者隨訪率達99%，無不明原因失訪患者；患者服藥依從性達99.2%，顯著高于國際理想水平的95%；艾滋病治療后的病毒完全抑制率達96%，患者的機會感染率由治療前的34.7%降至1.8%，病死率低于0.3%，達世界領先水平。

　　北京協和醫院內科護士李雁凌介紹，在該院，患者第一站到感染科門診，治療團隊要和患者進行一兩個小時的交談，安撫患者焦慮絕望的情緒。“有可能的話，患者家屬也參與談話，溝通患者工作、家庭生活情況，交代用藥注意事項，一起督促患者。”談話結束，專科護士會跟進藥物模擬訓練，用焦慮抑郁量表做心理評估。此后的隨診一年4次，都會提前電話提醒預約，治療期間也要打電話隨訪。“給患者溫暖，建立信任關系，保證患者說的是真話。只要打開心扉愿意講，依從性就不會太差。”

　　功能性治愈

　　路徑正在探索中

　　進入新世紀，艾滋病防治出現一次重大轉機。“柏林病人”布朗成為世界首位也是唯一公認的通過骨髓移植徹底被治愈的艾滋病患者，也是首位功能性治愈患者。他從1995年被查出感染上HIV之后，1996年便開始接受“雞尾酒療法”。2006年，他被發現患有白血病。化療后他接受了兩次具有CCR5基因缺陷的造血干細胞移植，并于2008年停止了抗病毒治療。至今，布朗不但白血病沒有復發，而且體內檢測不到HIV。

　　首都醫科大學附屬北京佑安醫院感染中心主任吳昊說，布朗體內的HIV被清除得益于移植的干細胞重建了他的免疫系統。但他的幸運難以復制，因為用來移植的干細胞不但需要組織配型成功，更須攜帶CCR5純合基因突變，因此，幾乎不可能找到合適的捐獻者，很難在人群中推廣。

　　不過，吳昊表示，這給科學家以新的啟示，隨著基因編輯新技術的出現，利用安全有效的基因編輯技術將外周血CD4+T細胞和造血干細胞CCR5基因敲除，并將細胞回輸給HIV感染者，新產生的免疫細胞獲得對HIV感染的抵抗力，重建正常的免疫系統，從而有可能實現功能性治愈的目標。

　　吳昊說，HIV感染極早期形成的病毒儲藏庫成為根治艾滋病的最大障礙，按照HIV儲藏庫的“流入流出”理論，消減HIV儲藏庫的方法只有兩個：減少來源和誘導儲藏庫細胞或組織產生病毒流出儲藏庫。因此，免疫治療在抗病毒治療后時代被提上研究日程。“趕盡殺絕”策略是設法激活潛伏狀態的HIV，將其趕出細胞，再聯合抗病毒治療或通過免疫清除機制殺滅新產生的病毒和被感染的細胞，逐步清除潛伏病毒，實現功能性治愈。研究顯示，組蛋白去乙酰化酶抑制劑促進體內HIV由潛伏的部位產生出來，從而被清除。這正是找到潛在艾滋病治愈之路的第一步，其為從人體內根除HIV點燃了新希望。

　　吳尊友表示，功能性治愈研究策略已經開啟深入探索階段，研究人員一直在試圖采取不同的互補方式，開發出一種能夠根除艾滋病的綜合策略，通過新技術增強患者的免疫系統，操縱CCR5基因，并破壞病毒儲藏庫本身等。“未來采用多種策略的聯合治療才是實現HIV功能性治愈的重要途徑，正如10年前我們無法預測到今天的感染者壽命可以不受影響一樣，我們也很難預測到具體哪一天可以找到根治艾滋病的方法，但是我們期盼那一天的到來。”

　　趙紅心告訴記者，北京地壇醫院沒有一名醫務人員因職業暴露感染艾滋病，而預防性用藥的發明和使用起到了重要作用。“這也是科技發展給艾滋病防治帶來的進步吧。”