穩定性試驗方法

二、加速試驗法

　　利用在異常條件下，藥物降解加速的原理，在短時間內考察藥物的穩定性。加速試驗有溫度加速試驗、光加速試驗、濕度加速試驗等。對于濕熱敏感藥物，用化學動力學理論，根據溫度對反應速度影響的規律，廣泛采用加速試驗法。此法是在較高的溫度下進行實驗，以預測藥物及制劑在室溫條件下的穩定性。同時也給下列工作帶來方便：（1）新產品的處方篩選或改進處方和制備工藝；（2）確定產品的穩定性、預測有效期：（3）確定處方中個別原料的投料量；（4）在原料改變時作各批產品穩定性的相關試驗。

　　加速試驗測定的有效期為暫時有效期，應與留樣觀察的結果對照，才能確定產品實際的有效期。

　　經典恒溫法為加速試驗中最常用的，其理論依據是阿侖尼烏斯的指數定律，其對數形式為：

　　lgK=（-E/2.303RT）+lgA（4-10）

　　具體做法如下：

　　1、選擇溫度：溫度必須高于室溫，通常選擇5個溫度，如40、50、60、70、80℃或50、60、70、80、90℃等，試驗溫度小則實驗結果誤差大，采用恒溫箱或恒溫水浴作為恒溫試驗的設備。

　　2、樣品處理：將樣品分別定量放在不同溫度的恒溫箱中，每隔一定時間取樣進行含量測定。取樣時間根據藥品的穩定性而定，可長可短；取樣次數根據實驗精確程度的要求而定，一般一個溫度下取4-7次；將測定的各組數據及時記錄并整理。

　　3、求反應速度常數：按含量測定結果與時間關系，以含量對取樣時間作圖或以含量的對數對時間作圖，確定反應級數，由直線斜率求出各溫度下反應速度常數。

　　4、求室溫下的有效期：藥物的有效期通常以藥物降低10%所需要的時間來表示。

　　將求出的各溫度下的反應速度常數取對數，再對絕對溫度的倒數作圖得到一條直線，將直線推至室溫，可求得室溫下的速度常數，再求得室溫下的藥物有效期。

　　本法使用說明：（1）本法適用于熱分解反應，且活化能在10-30kcal/mol之間，活化能過高或過低皆不宜使用；（2）本法選擇的各溫度下，其降解反應的機理應不變，機理改變時不宜用；（3）體系的物理狀態不變，一般使用于均相體系（如溶液），得到的結果較為滿意；（4）必須有比較靈敏、選擇性好的分析方法；（5）試驗溫度不得少于4個。

　　此外，還有簡便法、分數有效期法、線性變溫法、Q10法、活化能估算法等。