穩定無活性維甲酸X受體四聚體構象的天然小分子首次被發現

　　維甲酸X受體（RXR）是核受體家族蛋白中的一員，在核受體調控信號通路中發揮重要作用。RXR能與三分之一的核受體家族蛋白形成異源二聚體，參與了包括細胞生長、分化、代謝和胚胎發育等許多重要生理過程的調節。因此，RXR被認為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物作用靶標之一。RXR主要由DNA結合結構域(DBD)和配體結合結構域(LBD)組成。多功能的LBD負責調控RXR二聚化、四聚化以及配體依賴的受體激活。RXR同源四聚體的解離被認為是RXR激活的第一步，而四聚體的形成也可以將細胞內過量的RXR以無活性的狀態儲存起來。一般認為，RXR配體誘導RXR發生劇烈構象變化后將起始下游基因的轉錄，因此從結構上闡明RXR與其配體的作用將具有重要的理論意義。然而迄今為止，仍未見RXR與其拮抗劑形成的復合物晶體結構報道。

　　最近，中科院上海藥物研究所沈旭課題組與蔣華良及胡立宏課題組合作，博士研究生張海濤與周蓉（華東理工大學藥學院聯合培養碩博生）等發現天然產物Danthron是RXRa特異性拮抗劑，并獲得了RXRa-LBD/Danthron復合物晶體，成功解析了其結構，這是國際上RXR與其拮抗劑復合物晶體結構的首例報道，研究發現Danthron采用穩定無活性RXR受體四聚體構象方式拮抗RXRa的轉錄激活。

　　研究所取得的成果將為RXR拮抗劑的設計篩選提供了新的重要研究思路。此外，由于Danthron是中藥大黃的主要成分之一，大黃曾被發現具有抗糖尿病和抗癌的作用，但其作用機理尚不明確，因此該項研究還為中藥大黃有效成分的相應藥理作用提供了相關作用靶點信息。

　　論文信息：Zhang H., Zhou R., et al., J. Biol. Chem., 2010, Nov. 17, DOI 10.1074/jbc.M110.166215.