第二軍醫大學Hepatology解析癌癥與非編碼RNA

　　來自第二軍醫大學的研究人員發現，一種癌胚胎非編碼RNA通過穩定NOP2促進了肝癌細胞增殖以及獲得干細胞樣特性。這項研究已被在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子12.003）接受并在線發布。

　　第二軍醫大學的孫樹漢（Shu-Han Sun）教授、李文（Wen Li）副教授以及李文林（Wen-Lin Li）副教授是這篇論文的共同通訊作者。孫樹漢教授的主要研究方向為分子遺傳學研究。李文副教授長期從事婦產科臨床和科研工作，對婦產科常見病和疑難病的診治具有較為豐富的經驗。李文林副教授目前則主要從事胚胎干細胞和成體干細胞的自我更新和定向分化研究。

　　長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一組不具有編碼蛋白功能的RNA轉錄本，其長度＞200nt。曾一度被認為是轉錄本的“噪音”，不具備生物學功能。然而，近幾年來科學家們研究發現，lncRNA參與了生命周期每一階段發生相關基因的調控，同時一旦異常表達可能導致體內生物學功能的紊亂，進而引發疾病甚至癌癥。關于lncRNAs在腫瘤的發生發展中的作用已成為了腫瘤研究中一個全新的熱點。

　　原發性肝細胞癌是我國常見的惡性腫瘤，其發病機制復雜，病情發展迅速，預后差、病死率高。全世界每年大約新發病56.4萬例，死亡54.9萬例，而中國是肝癌發病率最高的國家。由于肝癌的早期診斷、治療以及相關基礎研究的發展，其術后生存率已有一定的提高，但整體治療效果仍難達到預期目標，5年總生存率不足5%。臨床診療中存在的早期診斷難、復發轉移率高、治療缺乏針對性及治療手段少等難點問題仍未有很大進展，這主要還是由于人們對于肝癌發生與發展的分子機制了解不夠深入，尚缺少有效的治療策略。

　　既往的研究主要集中在解析蛋白編碼基因在肝癌中的作用，而忽略了存在于人類基因組中具有重要調控作用的非編碼RNA在肝癌發生、發展及演變中的功能與機制研究。近年來一些研究揭示，lncRNAs可參與表觀遺傳修飾，在肝癌的發生、發展、浸潤和轉移中發揮重要作用。此外，lncRNAs還可誘導肝癌對化療藥物產生耐藥導致化療失敗，給肝癌的治療帶來較大困難。

　　在這篇新文章中，研究人員檢測了小鼠胎肝和成體肝臟中lncRNAs的表達譜，鑒別出了許多胎肝lncRNAs。他們發現其中一個叫做lncRNA-mPvt1的癌胚胎RNA促進了細胞增殖、細胞周期以及小鼠細胞表現一些干細胞樣的特性。有趣的是，他們發現人類lncRNA-hPVT1在肝癌組織中上調，lncRNA-hPVT1表達水平較高的患者臨床預后不良。

　　通過功能獲得和功能喪失實驗，研究人員在體內外證實了lncRNA-hPVT1對于肝癌細胞增殖、細胞周期及干細胞樣特性的影響。并且，mRNA表達譜數據顯示lncRNA-hPVT1上調了SMMC-7721細胞中的一系列的細胞周期基因。

　　通過RNA pulldown實驗和質譜實驗，研究人員鑒別出NOP2作為一種RNA結合蛋白可與lncRNA-hPVT1相結合。他們證實lncRNA-hPVT1通過增加NOP2蛋白的穩定性上調了NOP2，且lncRNA-hPVT1的功能依賴于NOP2的存在。

　　新研究證實了在早期肝臟發育過程中許多的lncRNAs表達上調，可以利用胎肝來尋找肝癌的一些新診斷標志物。LncRNA-hPVT1通過穩定 NOP2蛋白促進了肝癌細胞增殖、細胞周期以及獲得一些干細胞樣特性。調控lncRNA-hPVT1/NOP2信號通路有可能對肝癌治療產生有利影響。