第二軍醫大等發表肺癌研究新成果

　　近日，第二軍醫大學、華東師范大學、中南大學第三湘雅醫院及德州大學奧斯汀分校的研究人員，在美國權威腫瘤研究雜志《Oncotarget》發表題為“Inhibition of non-small cell lung cancer (NSCLC) growth by a novel small molecular inhibitor of EGFR”的研究。在這項研究中，研究人員篩選了實驗室中合成的一個新化合物化學庫，并鑒定了一種新的化合物，名為WB-308。并指出，WB-308可做為吉非替尼一種理想的替代品，在非小細胞肺癌的臨床治療中具有潛在的應用價值。

　　盡管研究人員進行了大量臨床試驗，旨在提高患者生存率，但是肺癌仍然是全球男性和女性癌癥相關死亡率的主要原因。肺癌有兩種主要類型；一類是非小細胞肺癌（NSCLC；占所有肺癌的80%），包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌；另一種類型是小細胞肺癌，表現出神經內分泌特征。延伸閱讀：《Cancer》：頭頸癌和非小細胞肺癌的新生物標志物。

　　根據最新報道，非小細胞肺癌的平均存活率僅為16%。超過一半的肺癌病例在轉移后才被確診，其中位生存時間為8個月。約80%的肺癌病例為非小細胞肺癌（NSCLC），通常是在晚期才被診斷。關于肺癌的死亡率，80%到90%的病例與轉移性有關，其中一種最常見的情況是骨轉移。在肺癌骨轉移中，最常見的靶器官是脊柱，這會對病人的康復率和生活質量造成更加嚴重的后果。

　　越來越多的證據表明，表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發生、耐藥性、復發和各種癌癥的轉移過程中起著關鍵的作用。作為一種最常見的胞外蛋白配體表皮生長因子家族（EGF家族）的細胞表面受體，表皮生長因子受體屬于ErbB受體家族。下游的信號蛋白參與多種信號轉導通路，如MAPK、AKT、ERK1 / 2和JNK途徑，通過EGFR自身磷酸化而觸發。

　　此外，根據它們對DNA合成的致癌作用和促細胞增殖的特性，它們與腫瘤發生有關。同時，導致EGFR過度表達或過度活動的基因突變，也與許多癌癥有關，包括肺癌，特別是非小細胞肺癌。鑒于EGFR是非小細胞肺癌一個最常見的突變基因，EGFR已被認為是非小細胞肺癌治療的重要靶標。同時，吉非替尼（Gefitinib）被認為是非小細胞肺癌治療主要的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其通過抑制EGFR致癌信號而發揮作用。

　　藥物吉非替尼耐藥性主要是由于發生在EGFR激酶結構域內的突變而造成的。自從Paez JG最初報道EGFR相關突變可改變藥物治療的效果以來，也有研究揭示了其他的耐藥性分子機制。其中，改變藥物敏感性的EGFR-TKIs突變，通常發生在外顯子18-21，其中49%含有外顯子19缺失突變，這些EGFR突變中有45%包含外顯子21的點突變L858R。這兩種類型的EGFR突變可增加EGFR激酶活性，從而導致NSCLC患者對EGFR-TKIs臨床治療的敏感性增加。

　　此外，并非所有的突變都會導致治療敏感性增加。例如，包括外顯子20插入的基因突變，賦予了EGFR-TKIs耐藥性。近一半的耐藥NSCLC患者在EGFR的外顯子20具有T790M突變，這被認為是耐藥性的主要原因。在EGFR 中T790M的二次突變也與耐藥性以及MET擴增相關。大多數的突變，除了T790M或Met擴增，可通過適當的選擇和二代酪氨酸激酶抑制劑（如厄洛替尼和Afatinib）的組合而得以消除。然而，目前還沒有有效的TKI可用于具有T790M和MET擴增突變的非小細胞肺癌。因此，開發靶定EGFR的新的小分子就具有重要意義，可以克服肺癌治療中的化療耐藥性，特別是肺癌。

　　在這項研究中，研究人員篩選了實驗室中合成的一個新化合物化學庫，并鑒定了一種新的化合物，名為WB-308。WB-308是一種強有力的抑制劑，可有效地對抗野生型和突變型EGFR激酶活性，反過來，又表現出驚人的非小細胞肺抗癌療效。此外，這些結果表明，當與現有的EGFR抑制化合物（如吉非替尼）相比時，WB-308的獨特性在于它的細胞毒性減弱。

　　總之，該研究小組目前進行的WB-308臨床前研究表明，WB-308的作用類似于吉非替尼，并損害EGFR激酶的活性，從而抑制非小細胞肺癌的細胞生長。此外，小鼠模型表明，WB-308的全身給藥，可防止肺癌細胞移植瘤模型，尤其是患者來源的異種移植小鼠模型。研究得出結論：WB-308可做為吉非替尼的一種理想替代品，在NSCLC的臨床治療中具有潛在的應用價值。