精準醫學臨床試驗之“傘式研究“和“籃式研究”

　　關于精準醫學的概念、內涵和外延想必大家已經比較清楚了。其實，根據基因分型的籃式研究“Basket trial”和傘式研究“Umbrella trial”在逐漸進入視野，今天就帶大家來了解一下傘式研究（Umbrella Trial）和籃式研究（Basket Trial）。

　　傘式研究和籃式研究的定義

　　2014年，美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research，AACR）特別指出， 針對精準癌醫學的創新性臨床試驗可分成兩大類，一類稱為“Basket Trial”，即籃式研究。具體的說，某種靶點明確的藥物就是一個籃子， 將帶有相同靶基因的不同癌癥放進一個籃子里進行研究就是籃式研究，“Basket Trial” 的本質就是一種藥物應對不同的腫瘤。第二類臨床試驗稱為“Umbrella Trial”，即撐起一把大傘，把具有不同驅動基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 攏聚在同一把雨傘之下，這把大傘，就是將不同的靶點檢測在同一時間里完成， 然后根據不同的靶基因分配不同的精準靶藥物。Umbrella試驗的最大優勢， 在于將非常少見的突變事件集中起來，變少見事件為“常見”事件，這無論對加速少見疾病的臨床試驗還是對于某一個個體獲得精準治療的機會，都具有特別的意義。

　　2016年1月31日，在華測艾普腫瘤基因檢測國際論壇上，來自Farsight Genome Systems, Inc, 的Glenda Anderson也重點談到了傘式研究和籃式研究，她說新基因組學指導的臨床試驗根據分子特征將患者分類。分為傘式研究（a）局限于一種腫瘤類型，而籃式研究（b）則接受多種腫瘤類型。

基因組學指導的臨床試驗設計

　　Glenda還羅列了20多個在基于基因組學指導的臨床試驗。其中大部分是在美國、法國、英國等。僅有一個是在全球范圍。

　　下面，通過兩個例子來說明籃式試驗和傘式試驗。

　　籃式試驗--ALK 基因突變

　　籃式試驗最有代表性的例子就是 ALKoma。ALK 基因突變不但是非小細胞肺癌的驅動基因，也是其他惡性腫瘤包括肺癌、淋巴瘤、腎癌、神經母細胞瘤等的驅動基因。這意味著通過對于同一分子事件的管理，使得帶有這種驅動基因的不同腫瘤都能用同一種藥物進行治療。正在進行中的克唑替尼 A8081013 臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier： NCT01121588）就是一項包括上述各種惡性腫瘤的 Basket 試驗。除了 ALK 之外，EGFR、HER2、BRAF 等基因都可能在不同的腫瘤中發揮驅動的作用，可以往籃子里面裝。其中，針對 BRAF 的研究正在如火如荼地開展著。 BRAF 突變可以在多發性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、甲狀腺癌、絨毛膜癌、胃腸腫瘤、肺癌等多個癌種中被檢出。 BRAFV600E 的籃子試驗也在進行中。

　　傘式試驗--全球首個進展期膽道腫瘤Umbrella trial

　　全球首個進展期膽道腫瘤傘式試驗在東方肝膽醫院實施，姜小清主任牽頭了這項研究，姜主任說與常規化療治療組相比，根據基因檢測結果指導用藥組可以顯著延長進展期膽道腫瘤患者的生存期。該研究是中國第一個，也是全球第一個在進展期膽道腫瘤病人中的進行的結合了大家熟知的basket試驗和umbrella試驗，實現多基因多瘤種的臨床試驗。Umbrella trial啟動于2014年8月，針對晚期膽道腫瘤患者在接受常規治療方式失敗后嘗試進行高通量的基因檢測，一共設計了390個腫瘤核心基因的測序環節，然后分析每個患者不同的體細胞變異找到潛在的可能用藥的靶點，并根據這些靶點選擇目前已經FDA批準上市的抗腫瘤藥進行相應治療。通過觀察晚期膽道腫瘤患者的總生存期來評價精準治療模式在膽道腫瘤中的療效，事實證明我們是對的，通過精準治療模式確實能夠使晚期膽道腫瘤患者的總生存獲益。

　　Basket 和 Umbrella 這兩種類型的臨床試驗，對精準治療藥物的加速開發和臨床腫瘤學的發展，是革命性的創新，因為這兩項試驗一旦開啟，可能不用幾年，只需要幾十例患者就能夠得到加速批準，讓藥物上市。癌癥患者將能更快地用上有效的治療藥物，而不會像過去那樣需要 7～10 年的漫長時間等待。

　　傘式籃式試驗的臨床應用：不僅僅是腫瘤

　　但精準醫學不僅僅指惡性腫瘤，糖尿病、多種慢性疾病都和腫瘤在同等重要位置。

　　2015年7月底，英國醫學雜志《柳葉刀》上發表了一項來自英國Exeter的研究。在這項為期14年（2000-1至2013-7）的研究中，來自79個國家的1020例出生后6個月內出現血糖升高、尿糖陽性、并進而被診斷為新生兒糖尿病的患兒的血液樣本被轉送至該中心，進行致病基因的測序。從最初的費用昂貴、且耗時較長的Sanger法，到2012年起開始使用的成本和時間均大幅降低的二代測序技術，研究組克服了方法學、經費等種種困難，為兒科及內分泌科的臨床醫生繪制了下面這幅由大量的Umbrella和Basket組成的圖譜（我們姑且稱之為“傘籃圖”）。雨傘的頂端是左側列舉的22個與新生兒糖尿病發病相關的基因，籃子的底部是右側6個對臨床診療和預后判斷具有顯著影響的臨床表現。一旦出現這些臨床表現，應立即采用基因測序的技術明確致病基因，并制定相應的臨床診療方案。未來，大量的疾病診治將遵循這樣的基于海量基因組數據和臨床數據的規范。筆者稱之為“雨傘與籃子的挑戰”。

　　小結：傘式試驗和籃式試驗只是形象的比喻，其背后的實質是精準醫學的理念的臨床實踐。隨著對腫瘤分子表型以及疾病易感基因變異研究的深入，根據基因變異的特點對個體的發病風險進行分層，并對疾病亞型進行精準劃分將成為現實。我們期待，讀完這篇文章，你將手頭正在進行的工作納入了“Basket trial”或“Umbrella Trial”。