精準醫學，到底往哪兒瞄準？

　　精準醫學的第一個推動者，既不是科學家，也不是企業家，而是政治家 – 是美國總統奧巴馬同學！所以多少感覺它不夠“精準”還帶著一點政治味道。所謂精準醫學大概指的是精準診斷、精準藥物、以及精準治療方案，其實質跟“個性化醫學”的概念應該是大同小異。今天的醫生看病就是一面看病人，一面看實驗室檢測的結果，然后開始拍板或者拍腦門決定下一步怎么做；而未來呢，醫生針對疾病要提出更多的問題和檢測要求，實驗室要提供更多層面的檢測數據和分析結果，兩者會發生多個回合的對話，然后疾病的輪廓漸漸清晰，治療方案在醫生的腦海和智能系統中同時浮現出來，這大概就是所謂的“精準”醫學！

　　精準醫學中的“精準”其實是一個“模糊”概念，嚴格意義上的精準醫學難以做到，而基于基因組學的精準醫學恐怕永遠也做不到！我們知道許多復雜性疾病如癌癥都呈現高度異質性的特點，所以大部分精準醫學的研究者們認為要用基因檢測技術準確地對疾病（如癌癥）進行分子分型、找到精確的靶點，用正確的藥物一擊成功！

　　我們還知道，癌癥的治療目前就是按照這個思路來推進的，它經歷了從腫瘤分期到免疫組化表型再逐步進展到（基于基因型的）分子病理診斷。以乳腺癌為例，很多醫院已進入了分子分型階段，譬如對于luminal型患者手術治療可提前，內分泌治療是基礎；對于HER-2過表達型患者，術前明確HER-2狀態可輔以靶向藥物的治療；而對于Triple-negative（三陰性）乳腺癌患者，早期診斷很重要，尤其是術前充分的化療，而局部手術處理無需過度，這樣的基于基因型的不同方案治療極大地提升了乳腺癌的治療質量。從這個思路出發，藥學家們針對明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部一個基因片段或某個癌基因調控的蛋白分子），來設計相應的靶向性治療藥物。但是遺憾的是，這些靶向新藥出來后，臨床使用卻大多不盡如人意。它們能夠精準地靶向目標基因或蛋白并能在短期內獲得顯著的臨床療效，但這種效果往往只能維持幾個月的時間，然后就逐漸消失了。也就是說，腫瘤很快產生了針對這種精確打擊的耐藥機制。我們5-6年前跟加州的City of Hope癌癥中心合作做了一批乳腺癌樣本的代謝組學研究，有意思的是我們發現不同亞型的乳腺癌樣本具有比較一致的、特征性的代謝表型，但這些變化跟它們自身的基因型無關。看到這樣的結果，我們還是很激動的，因為這也許意味著乳腺癌盡管有極高的基因異質性，其代謝變異卻是共性的，而針對其共性的下游代謝通路進行打擊可能是更好的一種治療策略。可惜當時這篇有違常規思維的文章寫好后，領域內的幾個權威雜志均興趣不大，只能改寫后發在一個普通的癌癥專業雜志上了。

　　對癌癥的治療如同打仗，敵方是一個集團軍的話，你可以用先進的偵察手段找到他們的指揮官，但你大概不能寄希望用長距離狙擊槍精準地擊斃敵方的軍長或一個參謀長后，敵方就此失去戰力而全軍投降。實際情況是這個集團軍多半會產生出新的指揮官來，說不定后面還會帶來新的打法。所以，在電影和電視里經常出現的“斬首行動”或一些神奇的特種兵戰法在較大規模的戰役中其實沒有太多的用處。

　　但是盡管每一支部隊在火力配置、作戰方式、戰術素養等方面都有其差異性，他們的指揮系統的設置、行軍路線、后勤物資供應方式等方面都是具有一定的共性的，可以預計到，所以針對敵軍一些可預見的行動特點下手 – 如在敵軍的必經之路設伏，或切斷敵軍的糧食和彈藥供應，或摧毀敵方的整個指揮和通訊系統，往往能起到事半功倍的效果。

　　癌癥如果能夠被我們不斷細分從而精準地消滅，就不叫癌癥了。有人連續一年多定期不斷抽自己的血，進行全套組學研究，再配合體檢結果進行整合分析，總結出一些機體的動態表達模式以及通路，發表在2012年的Cell雜志。 對于這樣的結果你可以有兩種理解，一是理想中的精準醫學就得這樣把人體生理病理盡可能詳盡的用生化網絡描繪出來；另一種理解是，同一個人不同時間里的各種表達譜都是動態變化的，生命的重要性就在于生物系統的不可重復性，所謂“人不能兩次踏入同一條河流，”精準或精確地刻畫生命系統的運行模式其實是做不到的。

　　關于癌癥為什么耐藥的問題，最近有兩篇文章有助于理解這一現象，2016年分別發表在Nature Communications（by Altschuler）和Nature Medicine（by Engelman）雜志上。作者都報道了關于肺癌在臨床藥物治療過程中，一些對藥物耐受的癌細胞群在藥物干預下都獲得了耐藥性；而其它對藥物不耐受的癌細胞，在各類藥物治療中，它們都有潛力獲得藥物耐受的能力。也就是說，癌癥出現耐藥可能不僅僅是因為腫瘤細胞中存在耐藥的亞細胞群，那些所謂的非耐藥的癌細胞在藥物治療過程中也會逐步變得“狡猾”起來，"進化"出對各種靶向藥物的抵抗性。這也就是我說的在基因層面去努力要達到精準醫學恐怕無法實現的根本性原因！

　　一生研究癌基因（曾發現著名的癌基因家族Ras）的生物學大牛Robert Weinberg曾說過這么一句話：“There are more paths to developing tumors than there are stars in the sky.”意思我就不翻譯了， 因為說得太凄慘太絕望了。在我看來，這句話似乎也是豎在瞄準癌基因作為靶點的精準醫學研究者們革命事業道路上的一堵南墻！

　　如果我們改變一下思維，不把癌基因當做是癌細胞最上游的中樞指揮系統，而把它們當做是普通的交通管理人員，它們所做出的五花八門、變幻莫測、錯綜復雜的各種調控手段以及變化，其實都是用來應對與平衡整個系統人流和物流出現的壓力！也就是說，你別去看交警們比劃的手勢和協警們的哨子和旗子，你看路況啊！看表型，看當時的交通情況不就明白那些穿黑制服的和穿灰衣服的在干啥了嘛！

　　這么去理解，是不是有一種豁然開朗的感覺？記得研究癌癥代謝的美國科學院院士Tek M. Mak曾經在他的演講中把癌基因比作馬，馬后面拉的車上裝了三樣東西：Immune、Metabolism、Aneuploidy。而這個車子其實就是癌基因和抑癌基因共同作用下的細胞轉化后的狀態 （The cart is the transformed state of the cell as a consequence of the actions of oncogenes and tumor suppressor genes）。也就是說，馬可以是各種各樣，換來換去，但拉的貨都一樣。再直接地說，就是咱們得把槍口挪一挪，別老是瞄著那馬，而要瞄準后面車上的三個油桶開火！

　　癌癥代謝研究的牛人Tek M. Mak 出生于香港，中文名叫麥德華，他老人家曾說過：香港有兩個名人，一個是演藝界的劉德華，另一個是在科技界的麥德華！（至于兩個領域的差別在哪里呢？我看好像是顏值！你們說呢？）

　　目前國際上的精準醫學主要手段是測基因，主要策略是找差異，這樣的做法應該還是初級階段。我個人覺得下一步的精準醫學體系，應該是既檢測疾病的基因變化還要檢測其“表型”特征，將基因型和表型（genotype-phenotype）上下游相連接，在上游看變化的苗頭，在下游尋找攻擊點。在策略上是尋找個性，同時更要尋找共性，而重要的治療突破口將會出現在共性特征的表征和干預上！