精準靶向抗腫瘤藥物研究獲進展

　　隨著社會經濟發展和生活方式的改變，我國疾病譜發生重大變化，從傳染病為主轉為腫瘤和代謝性疾病等復雜慢性疾病為主。然而，現有絕大多數抗腫瘤藥物的靶向效率較低、且毒副作用較大。同時，由于同種疾病在不同人群中所表達的敏感標志物有所差別，所以治療效果存在較大差異。因此，迫切需要研發以疾病分子分型為基礎，針對敏感人群的精準靶向抗腫瘤藥物。

基于神經肽Y1受體在多種腫瘤組織上過表達的特性，中國科學院寧波材料技術與工程研究所所屬慈溪生物醫學工程研究所吳愛國-李娟研究團隊多年來長期從事Y1配體靶向藥物和成像試劑研發，實現了對Y1受體過表達腫瘤的精準治療與成像。近期，該團隊在基于Y1配體的靶向藥物研發方面取得系列進展。

　　針對納米藥物普遍存在易被肝腎截留的問題，研究團隊通過將Y1配體AP-NPY和自主肽協同作用，在降低巨噬細胞對納米膠束攝取、減少肝腎累積的同時，實現了對乳腺癌的精準靶向磁共振成像與化學治療，顯著延長了荷乳腺瘤裸鼠生存時間；并率先發現Y1配體同時具有腫瘤微環境酸響應的特性，能夠顯著提高載藥納米膠束的體內循環穩定性60%，相關研究成果發表于Biomaterials, 2018, 170: 70-81，并申請了發明ZL（2017111061002）。

　　針對上轉換納米載體生物醫學應用時，粒徑減小導致的上轉換熒光發光效率降低的問題，研究團隊合成了稀土元素摻雜的超小粒徑核-多層殼結構上轉換納米載體，并通過與Y1配體PNBL-NPY結合，成功實現了對荷乳腺瘤裸鼠的體內熒光、磁共振和CT多模態成像及光動力治療，相關研究成果發表于Nanoscale, 2018, 10: 17038-17052，并申請了發明ZL（201711173236.5）。

　　最近，該團隊還將Y1配體與新型可降解ZIF-90載藥系統結合，通過腫瘤細胞內部的ATP和pH雙重響應促進釋放藥物，實現了對三陰性乳腺癌的靶向治療與生存率的提升；該研究還發現ZIF-90載藥系統，較目前報道的ZIF-8載藥系統，具有更好的生物相容性和線粒體靶向性，且易于進行后合成修飾，通過與Y1配體的偶聯顯著提高腫瘤靶向性，相關研究成果發表于Biomaterials, 2019, 197: 41-50，并申請了發明ZL（20171209793.8）。

　　此外，針對目前臨床上絕大部分藥物難以跨越血腦屏障用于腦腫瘤治療的問題，研究團隊通過將Y1配體AP-NPY與載藥納米膠束結合，并通過與中科院自動化研究所田捷-杜洋團隊合作，實現了對原位腦膠質瘤裸鼠的特異性靶向熒光成像與化學治療，提高其治療效果與生存率；并驗證了Y1受體可作為腦膠質瘤新靶點，用于相關疾病的靶向藥物設計研發，相關研究成果發表于Nanoscale, 2018,10: 5845-5851，并申請了發明ZL（201510535764.5）。

　　為了進一步提高Y1配體藥物對腫瘤的精準靶向性，研究團隊通過與研究員都時禹團隊合作利用國家超級計算機廣州中心“天河二號”超級計算機，設計出了多個新型Y1配體，并在細胞與動物層面驗證了該類配體的高特異性，為下一步Y1配體精準靶向藥物的設計與應用打下堅實基礎。

　　上述工作已申請國內外發明ZL20余項（PCT1項），已獲授權2項（中國1項、瑞士1項），并獲得國家自然科學基金（81871411、51303196、U1501501）、國家重點研發計劃“精準醫學研究”專項（2018YFC0910601）、中科院青促會（2017340）、浙江省和寧波市等的支持。