研究開發靶向前列腺衰老的基因療法

　　作為男性生殖系統的關鍵器官，前列腺衰老會引起前列腺液成分改變、影響精子活力，還會因組織增生導致尿道機械性梗阻及下尿路功能障礙。同時，生理性衰老伴隨的功能退化，與良性前列腺增生及前列腺癌等高發疾病密切相關。目前，由于缺乏理想的動物模型與系統性研究策略，學界對其核心機制的認識有限，制約了有效干預手段的開發。

　　近期，中國科學院動物研究所研究團隊等，解析了靈長類前列腺衰老的關鍵細胞與分子調控網絡，揭示了基底上皮細胞中GRHL2-CDK19分子軸失活，可通過激活p53-p21信號通路，驅動前列腺衰老。基于該發現，團隊進一步開發了靶向GRHL2的基因治療策略，在動物模型中緩解了前列腺衰老相關表型，完成了從機制解析到干預策略的閉環研究。

　　團隊系統比較了年輕食蟹猴與年老食蟹猴前列腺的外周區、移行區及中央區等不同解剖區域，并通過結合系統性組織學分析與高分辨率單核轉錄組學數據發現，這些區域存在共同的衰老特征。研究表明，上皮細胞衰老、慢性炎癥及間質纖維化共同構成了靈長類前列腺生理性衰老的三大核心病理改變。這些結果提示，前列腺生理性衰老是具有整體性與退行性的過程，且會損害組織功能完整性。

　　同時，研究在機制層面發現，轉錄因子GRHL2在衰老前列腺的基底上皮細胞中表達明顯下調，且這一現象在人類、非人靈長類及嚙齒類等多個物種中高度保守，提示其或具有重要生物學功能。實驗證實，GRHL2的轉錄失活，導致其靶基因CDK19表達下降，進而釋放其互作蛋白p53，激活p21信號通路，最終驅動細胞衰老。GRHL2-CDK19-p53-p21信號軸的解析，為理解前列腺衰老的分子基礎及開發干預策略提供了理論依據。

　　基于上述機制，研究團隊進一步開發了靶向GRHL2的基因治療策略。研究證實，向老年小鼠前列腺單次局部注射編碼GRHL2的慢病毒載體，可提升GRHL2與CDK19的表達、延緩上皮細胞衰老。同時，該治療可逆轉組織分子衰老表型，并改善年齡相關的下尿路功能障礙，顯示了其潛在的臨床應用價值。

　　該成果系統闡明了人類和非人靈長類前列腺衰老的分子機制，為前列腺衰老及相關增齡性疾病防治提供了新靶點與新策略。

　　相關研究成果發表在《自然-衰老》（Nature Aging）上。