精神分裂癥病因學的表觀遺傳學新機制獲揭示

南方醫科大學基礎醫學院醫學遺傳學教研室趙存友團隊聯合神經生物學教研室陳榮清團隊，研究揭示精神分裂癥相關miR-501-3p表達缺失可通過調控興奮性谷氨酸能傳遞亢進誘導小鼠出現社交和記憶行為異常的表觀遺傳學機制。相關研究近日在線發表于Science Advances。梁文權博士、侯豫博士、黃維淵博士以及碩士生王韻倩為該論文并列第一作者，趙存友和陳榮清為共同通訊作者。

精神分裂癥是一類常見的、患病率約為1%的重性精神疾病，涉及神經環路和突觸可塑性的障礙等異常。盡管精神分裂癥的遺傳度高達80%，但同卵雙生子共患率僅有50%左右現象表明除遺傳因素外，環境因素在精神分裂癥發生發展中也起著重要作用，其機制有待闡明。

在本項研究中，研究人員通過單患精神分裂癥的同卵雙生子對和健康同卵雙生子對外周血的小RNA測序發現了多個精神分裂癥表型相關的差異表達miRNAs。其中miR-501-3p的表達下調在獨立研究數據庫的外周血和尸檢腦組織中得到了一致性驗證，并且在中國漢族散發人群中利用qPCR技術也得到了疾病一致性下調的驗證。ROC曲線分析，miR-501-3p具有良好的分辨精神分裂癥和健康對照的效能。

進一步研究發現，全身性敲除miR-501的小鼠，表現為樹突結構缺陷、興奮性谷氨酸傳遞增強，并出現社交缺陷、記憶障礙和感覺門控通道的異常表型；而當miR-501-3p的表達在神經元中恢復后，上述異常表型得到顯著改善。通過對小鼠皮層蛋白質組學分析，發現miR-501可調控諸多涉及在化學性突觸傳遞、順行性突觸信號、神經元發育相關通路的蛋白；并鑒定了代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）是miR-501-3p的內源性靶點之一。研究人員利用mGluR5負別構劑MTEP或NMADR拮抗劑AP5可以顯著改善miR-501表達缺失引起的異常表型。

該研究將miR-501-3p與興奮性谷氨酸傳遞的調節聯系起來的表觀遺傳學病理生理機制，為精神分裂癥的病因學研究提供了新的線索。