精神分裂癥相關研究一覽

　　本期為大家帶來的是有關精神分裂癥的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Cell：在關鍵時間窗口內靶向激活PV神經元有望治療精神分裂癥

DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.023.

　　盡管誘發過程發生得更早，但精神分裂癥在成年早期出現，這表明它可能涉及易感個體大腦發育后期期間的病理轉變。在一項新的研究中，通過使用精神分裂癥的遺傳小鼠模型，來自瑞士弗雷德里希米歇爾研究所（FMI）的Pico Caroni及其研究團隊發現與人類患者一樣，特征性的網絡和認知缺陷僅在成年小鼠中出現。他們隨后證實在青春期后期的敏感時間窗口期間，這些缺陷可通過特定治療永久性地加以阻止。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model”。

　　精神分裂癥影響全世界大約1％的人群。它是一種精神疾病，其特征是思想混亂，信念錯誤，社會關系困難，認知缺陷，運動異常，以及情緒和動機遲鈍。這種嚴重的慢性疾病的一個顯著特征是它的癥狀首先出現在青春期后期和成年早期之間的過渡期。精神分裂癥治療著重關注癥狀，通常由抗精神病藥物組成。

　　精神分裂癥的原因很復雜。它們包括環境因素---比如出生期間的問題、心理社會因素、壓力和青春期攝入大麻---和遺傳因素作出的類似貢獻。在大多數情形下，遺傳因素涉及大量基因發生的突變，每個基因突變對這種疾病作出較小的貢獻。

　　為了研究一種具有復雜遺傳成分的疾病的根本原因，人們需要盡可能將重點放在更簡單的“遺傳模型”上，即攜帶明確確定的突變的人或動物，它/他們表現出較高發病率的風險。在精神分裂癥中，此類遺傳模型包括患有22Q11DS綜合征的人，22Q11DS綜合征由22號染色體發生部分片段缺失引起，這些人患精神分裂癥的風險增加20～30倍。這導致這些研究人員培育出攜帶相應缺失的小鼠，以便將它們用作精神分裂癥模型用于實驗室研究。（這些小鼠被稱為“LgDel小鼠”，但為了簡單起見，在這里將它們稱為“精神分裂癥小鼠”。）

　　通過使用精神分裂癥小鼠模型，Caroni團隊著手研究精神分裂癥小鼠表現出的缺陷，以及如何治療和預防這些缺陷。他們發現已知在人類患者身上存在的情況在精神分裂癥小鼠身上也同樣存在：網絡和認知功能障礙在青春期后期出現。與人類患者一樣，成年小鼠在稱為PV神經元的特定類型神經元中顯示出嚴重的功能障礙，其中PV神經元是神經網絡的重要協調者。這種功能障礙導致網絡同步缺陷，這是精神分裂癥的一個標志。值得注意的是，抗精神病藥物科暫時抑制成年精神分裂癥小鼠的網絡和認知缺陷。

　　盡管PV神經元功能障礙僅在成年時在大腦中擴散，但它們已經存在于處于青春期的精神分裂癥小鼠的海馬體中。鑒于青春期后期代表一個時間窗口，依賴于海馬體和皮質PV神經元的協調活動對于大腦后期成熟很重要，Caroni團隊假設青春期時的海馬體功能障礙可能干擾精神分裂癥小鼠的正常大腦成熟。這些研究人員研究了他們是否可以通過在這個最關鍵的時間窗口內抑制網絡功能障礙來阻止精神分裂癥發作，而且盡管存在很強的遺傳背景，但是這個時間窗口足夠長，足以讓成年大腦功能過渡到正常狀態。

　　這些研究人員成功地做到了這一點。他們發現在青春期后期和成年期之間的過渡期間，在6～10天內，用常見的抗精神病藥物或特異性的PV神經元遺傳激活劑針對海馬體PV神經元網絡進行重復治療，可以完全和持久地挽救網絡功能障礙，以及成年精神分裂癥小鼠的認知缺陷。

　　Caroni說，“我們在遺傳小鼠模型中的研究結果支持這樣的一個假設，即一個關鍵的發育時間窗口會影響精神分裂癥在青春期后期和成年期之間的過渡時期的出現---而且可以通過在這個時間窗口期進行治療來阻止精神分裂癥進展。我們有可能在這項研究的基礎上開發出治療策略，以阻止高危人群中的精神分裂癥發作。”

　　2. Nat Commun：關鍵遺傳位點促進精神分裂癥和雙相情感障礙的發生

DOI: 10.1038/s41467-019-09786-7

　　一個新發現的精神分裂癥和雙相情感障礙的表觀遺傳熱點可能為科學家們提供了一條新的道路，可用于設計更有效的治療方法和基于生物標記物的篩查策略。

　　全世界有超過1億人患有精神分裂癥或雙相情感障礙，其特征是幻覺，妄想和不規則的思維過程。它們都與神經遞質多巴胺的過量產生有關。

　　雖然確實存在有效的藥物，但它們通常具有一定的副作用，例如情感遲鈍，體重增加和運動障礙等，這些運動通常與帕金森氏病有關。目前，沒有有效的生物標志物用于篩選和跟蹤任一種疾病的進展。

　　“自20世紀70年代以來，我們已經知道抗精神病藥物的有效性與阻斷多巴胺信號傳導的能力直接相關。然而，導致精神癥狀過度導致大腦過量多巴胺的確切機制尚不清楚，”文章作者Viviane說：“我們現在有一個生物學解釋，可以幫助那些患有這些疾病的人真正發揮作用。”

　　在該研究中，作者等人發現了一系列表觀遺傳標記，這些標記可以加速多巴胺的產生，同時擾亂大腦的突觸，這些信息中心傳遞著對健康功能負責的快速神經信息。結果是大腦的組織和化學平衡的惡性改變，加劇了精神病的癥狀。

　　“像許多其他神經系統疾病一樣，精神分裂癥和雙相情感障礙通常會在明顯癥狀出現前幾年出現期。我們希望我們的研究結果可能會導致新的生物標志物篩查風險，從而可以進行早期干預”。

　　3. Nat Genet：鑒別出400多個與精神分裂癥發生相關的風險基因

DOI:10.1038/s41588-019-0364-4

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Genetics上的一篇研究報告中，來自西奈山醫院的研究人員應用一種新型的機器學習方法對超過10萬多人進行研究，在大腦13個區域中鑒別出了413個與精神分裂癥相關的基因，通過對組織中的基因表達情況進行檢測分析不僅能幫助研究者鑒別出與精神分裂癥相關的基因，還能發現出現異常表達的大腦區域。

　　盡管影響不到全球2%的人群，但精神分裂癥依然是引發人群機體殘疾的主要原因之一，雖然該病流行率較低，但其對公共衛生和社會經濟會造成重大的影響，主要是患者的再入院及治療費用等。更重要的是，盡管普遍認為多個基因會增加精神分裂癥的風險，但研究者并不清楚這背后的具體分子機制。

　　這項研究中，研究人員利用全基因組關聯性研究聯合轉錄組歸責（Transcriptomic imputation）研究，在組織水平的分辨率下對精神分裂癥相關的疾病進行了鑒定；研究者觀察了遺傳代碼多個位點的差異來觀察是否在具有特定特征的個體機體中更容易發現突變，比如精神分裂癥，轉錄組歸責是一種新型的機器學習技術，其能幫助研究者在不易接近的組織（比如大腦中）中檢測疾病和基因表達之間的關聯。

　　研究者對40299名精神分裂癥患者和62264名對照進行研究，結果發現，與精神分裂癥相關的基因或許在整個發育過程中都會進行表達，包括孕期特殊階段、個體青春期和成年期等。此外研究者還分析了介導不同精神分裂癥風險的大腦不同區域的特性，發現大多數關聯都來自于大腦背外側前額葉皮質區域（dorsolateral prefrontal cortex）。

　　研究者Laura Huckins教授說道，我們所開發的預測模型或能幫助研究精神分裂癥中的預測基因的表達情況，并鑒別出與精神分裂癥相關的新型風險基因；尤其是我們發現在機體發育過程中精神分裂癥風險基因一直處于表達狀態，包括孕早期等。最后研究者表示，通過利用轉錄組歸責技術結合全基因組關聯性研究，我們希望后期不僅能夠闡明與精神分裂癥相關的新型風險基因，還能為開發新型精神分裂癥治療手段提供靶點和思路。

　　4. JAMA Psychiatry ：實錘！多藥聯用治療精神分裂癥的效果優于單一藥物！

DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2018.4320

　　一項最新研究發現，在精神分裂癥的維持治療中，和使用單一藥物進行治療相比，聯合兩種特定的藥物進行治療與復發的風險降低有關，該研究于近日發表在《JAMA Psychiatry》上，由卡羅林斯卡研究所的研究人員完成，研究人員表示目前的指導方案應該修改其中反對所有抗精神病藥物聯用的分類建議。

　　抗精神病藥物在防止復發方面的療效一直備受爭議，而通常認為使用多種藥物會損害身體健康，但是這個觀點的證據不多，抗精神病藥物的復方用藥也很常見。

　　來自卡羅林斯卡研究所的研究人員進行了一項大型研究以確定病人使用單一藥物和使用多種藥物進行治療后精神分類復發的風險是否有差異。這項研究涉及62000名病人，所有的人在1972-2014年間在芬蘭接受了治療。隨后研究人員追蹤了這些病人以觀察再次入院進行精神病學護理的情況，而這是疾病復發的指標。平均追蹤的時間為14.1年，為了避免病人之間的差異，研究人員對他們進行了個體分析。

　　結果表明和單一藥物相比，多藥聯用通常情況下會降低疾病復發的風險，但是并不是所有的藥物組合都有這種效果，阿立哌唑與氯氮平聯用效果最佳，和只使用氯氮平相比風險降低了14%-23%，而氯氮平是效果最好的單用藥物。

　　現有的治療指導方針建議使用單一療法，盡可能避免多藥聯用。但是這項研究改變了這個觀點。研究人員表示他們的結果表明現有的指導方案應該改變其拒絕使用所有的藥物聯用方案的分類推薦，盡管多藥聯用優越性的證據并不多，以至于還需要在其他國家重復，但是目前并沒有任何證據表明單一藥物的療效優于多藥聯用。

　　5. Sci Adv：精神分裂癥患者體內腸道微生物與正常人存在差異

DOI: 10.1126/sciadv.aau8317

　　最近，研究人員發現，與沒有精神疾病的人相比，精神分裂癥患者的腸道生物群落存在差異。在他們發表在《Science Advance》雜志上的論文中，該小組描述了測試精神分裂癥患者和他們用老鼠進行的實驗以及觀察到的結果。

　　精神分裂癥是一種精神疾病，其特征是幻覺，妄想，思維混亂和情緒表達沉默。據信全世界所有人中有0.5％至1％患有這種疾病，而這種疾病無法治愈。科學家們已經對這種疾病進行了多年的研究，但直到最近才對腸道生物群落與疾病之間的可能聯系進行了詳細審查。在這項新的努力中，研究人員發現了有和沒有精神分裂癥的人的腸道生物群落之間的差異。

　　為了更多地了解腸道生物群系與精神分裂癥之間可能存在的聯系，研究人員收集了53名服用藥物以減輕癥狀的精神分裂癥患者的糞便樣本。他們還從未服用藥物的精神分裂癥患者和69名沒有精神分裂癥的人中收集了5份糞便樣本。

　　研究人員對糞便樣本進行了基因測序，以分離腸道生物群細菌。他們將他們發現的細菌分為運營分類單位（OTU）。他們報告說，在854個OTU中，他們發現56個僅出現在精神分裂癥患者中，64個僅出現在對照組中。他們還指出，精神分裂癥患者的腸道生物群落的多樣性總體上低于對照組。

　　仔細觀察，研究人員發現了一小部分細菌，這些細菌在精神分裂癥患者和沒有這種疾病的患者之間明顯不同。他們報告說，當他們將精神分裂癥患者的子集樣本引入健康小鼠的生物群落時，小鼠顯示出行為改變。 研究人員聲稱他們的研究結果表明精神分裂癥患者的腸道生物群落存在差異，這些差異可能與精神分裂癥癥狀有關。此外，他們認為生物群落中的某些細菌可能與精神分裂癥相關癥狀有關，這是由于與微生物群腸  -腦氨基酸的相互作用，以及可能的脂質代謝途徑。

　　6. AJP：精神分裂癥患者的大腦異常具有多樣性

DOI: 10.1176/appi.ajp.2018.17091020

　　“美國精神病學雜志”中的一項新的多位點腦成像研究表明，在模仿情緒面孔時，人們會以不同的方式使用他們的大腦  -這一結果反映了他們在社交方面的互動能力。有趣的是，精神分裂癥患者的社交大腦功能與沒有精神疾病的患者沒有明顯不同，此外，不同的精神分裂癥患者可能會對不同類型的治療產生反應。這些研究結果質疑了心理健康中最常見的研究方法。

　　“我們知道，平均而言，精神分裂癥患者的社會障礙比一般人群更多，”資深作者Aristotle Voineskos博士說道：“但我們需要采取不可知的方法，讓數據告訴我們研究參與者的大腦行為特征是什么樣子。事實證明，大腦功能與社會行為之間的關系與傳統診斷類別無關。

　　作者稱：“我們認為那些精神網絡過度激活的人在大腦活動方面可能“效率低下”  -他們可能需要更加努力地完成同樣的任務。 “去激活'組似乎能夠非常有效地利用他們的大腦，并且在社交處理的行為測試方面做得更好。”這些發現對于有和沒有精神分裂癥的參與者都是如此。

　　“對于這些社會障礙，實際上沒有有效的治療方法，這就是為什么我們真正投入將社會行為的大腦網絡作為治療和研究的目標，”研究主任Anil Malhotra博士說。 “在幫助有社會障礙的人時，我們現在可以測試治療以幫助改變大腦功能，而不是單獨關注癥狀。”

　　有社會障礙的人可能無法按照他們在別人看到的情緒做出預期的反應，例如恐懼，悲傷或快樂。 “隨著社會障礙變得更加嚴重，人們更容易被孤立，無法在日常生活中發揮作用，并且他們的生活質量明顯下降，” Voineskos博士說，這項研究和其他近期發現可能為過去幾十年克服精神病學研究中有限的治療創新提供了一個新的平臺。 “很高興看到不同的方法可能為治療研究打開一扇新窗口。

　　7. PNAS：新研究揭示精神分裂癥的發生機制

DOI: 10.1073/pnas.1811287115

　　盡管進行了廣泛的研究工作，我們對精神分裂癥這一腦部疾病的了解仍然很缺乏。通過研究腦細胞表面的受體感知刺激因子的過程能夠幫助我們得到有效的信息。但是，在之前的精神分裂癥研究中，研究人員往往在非常年輕的小鼠中進行遺傳操縱腦細胞受體。相反地，精神分裂癥則通常影響成年人。

　　在最近一期的《PNAS》雜志上，作者提出年輕老鼠的基因修飾工作是否會妨礙他們大腦本身的發育，從而導致類似精神分裂癥的癥狀？或者，他們的腦細胞是否在成年期難以正常交流。

　　在這項新研究中，凱斯西儲大學醫學院神經科學系的研究人員一起探究了一種腦細胞受體--ErbB4（成人精神分裂癥患者大腦中該受體的表達水平發生了改變）。 ErbB4有助于維持大腦中的抑制性神經遞質GABA的含量，從而可以防止腦細胞過度反應并控制恐懼和焦慮情緒的發生。研究人員之前已經證明，ErbB4突變會改變腦細胞內的信號，導致小鼠精神分裂癥狀。

　　“當ErbB4早期在小鼠中發生突變時，它會損害大腦回路。它還會損害成年動物的GABA傳播，導致精神分裂癥狀，”作者說到：“但之前的模型無法區分這一缺陷來自年輕小鼠大腦的異常發育，還是后來發生的交流異常。”這一新研究表明，精神分裂癥癥狀來自于成年期腦細胞相互交流的紊亂，無論它們是否完全發育。

　　為了找到他們的答案，Mei的團隊通過基因工程設計了兩種新的精神分裂癥小鼠模型。在第一篇研究中，研究人員用一種化學物質處理小鼠，這種化學物質可以“關閉”編碼ErbB4的基因。 “使用可誘導的敲除小鼠模型，我們只在成年動物中敲除ErbB4，并證明這會造成神經系統的異常。”作者說到。該實驗表明成年小鼠的精神分裂癥狀與腦細胞發育異常無關。

　　在第二個小鼠模型中，作者首先在年幼小鼠中缺失受體，并阻礙了腦細胞的發育。之后，研究人員使用相同的遺傳開關在成年期“開啟”ErbB4 “在恢復小鼠中，ErbB4在發育過程中已經缺失，因此小鼠的腦回路必然受損。然而，當ErbB4再次恢復時，小鼠的行為得到了明顯的緩解”作者說到。即使腦細胞發育不全的顯現仍存在， ErbB4的恢復仍可緩解精神分裂癥癥狀。

　　Mei的研究小組發現，恢復ErbB4受體減少了活動過度，并使成年小鼠的恐懼反應正常化。 “ErbB4是精神分裂癥的危險因素，”梅說。 “這項研究表明糾正ErbB4信號可能對相關患者具有治療作用。”

　　兩種小鼠模型的結果證實，ErbB4對于成年期間腦細胞的通信至關重要。細微差別可能導致新的治療方法旨在改善與ErbB4受體相關的腦細胞信號。特別是，改善GABA神經遞質調節腦細胞活性的治療方法。

　　8. Translational Psychiatry：體外細胞培養有助于治療精神分裂癥

DOI: 10.1038/s41398-018-0284-6

　　最近發表在《轉化精神病學》上的一項研究表明，通過體外培養精神分裂癥等精神疾病患者的細胞，能夠用于研究大腦神經連接異常的發生機制，有助于開發新的治療方法。

　　“這一研究結果非常重要，因為如果培養細胞的健康狀況反映了人類大腦中相同細胞的健康狀況，我們或許能夠為研究精神障礙創造更好的模型，”該研究的資深作者Bruce M.說。Bruce 是McLean醫院神經精神病學研究計劃（PNPR）主任。這樣的模型可以讓研究人員更有能力在大腦中找到遺傳和生化目標。“利用這些手段，我們能夠為精神障礙開發新的，更有效的干預措施。”

　　研究表明，在大多數精神分裂癥病例中可以發現大腦發育途徑的改變。其中，神經細胞之間信號傳遞的不準確連接和“泄漏”是許多精神病的特征。此外，在這項研究中，作者通過對髓鞘進行了測量，發現精神分裂癥患者的腦中有髓鞘減少。

　　基于此前的研究，Cohen和他的同事利用從患有精神疾病的患者中獲得的細胞系建庫。之后，他們在實驗室中將這些樣品從皮膚細胞重編程為腦樣細胞。來自患病和健康患者的重編程細胞系在實驗室培養物中產生神經細胞和稱為神經膠質細胞的支持細胞，包括少突膠質細胞。對這些細胞的研究揭示了患有精神障礙的受試者來源的少突膠質細胞的發育出現了顯著異常。

　　對于作者來說，利用實驗室細胞培養物來檢查患有精神疾病的人的大腦差異的前景是“令人興奮的進步”。研究人員觀察到，制造少突膠質細胞所必需的所有基因和蛋白質都不會在這些細胞中受到影響，現在他們可以開始確切地確定這些細胞中哪些基因和蛋白質存在差異。畢竟在活體腦組織中進行這些詳細的研究是不可能的。

　　研究人員認為，這些研究可以為精神病患者提供更好的治療方法。“使用體外細胞培養來研究這些異常可以幫助我們確定可能的新藥物或新治療方法”。