糖尿病最新研究進展

　　本期為大家帶來的是糖尿病的病理學與治療相關領域的最新研究成果，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Sci Signal：心臟激素能夠緩解肥胖以及糖尿病耐受性

　　DOI: 10.1126/scisignal.aam6870

　　最近，來自斯坦福大學Burnham Prebys醫學發現研究所（SBP）以及上海復旦大學的研究者們最近發現脂肪組織中的促尿鈉排泄肽（NP）信號的增強會保護機體抵抗肥胖以及胰島素耐受性。這一發現表明通過增強脂肪組織中NP的水平能夠有助于治療上述代謝性疾病。相關結果發表在《Science Signaling》雜志上。

　　"很多年來，我們已經發現NP具有控制血壓以及促進能量儲存型'壞'脂肪向能量燃燒型'好'脂肪的轉化"，該文章的通訊作者Sheila Collins說道："我們發現的則是NP在調節代謝穩態以及抵抗高脂飲食帶來的負面效應的作用"。

　　NP是一種由心臟分泌的激素，它最早被發現能夠通過調節水-鹽平衡來控制血壓。這些肽能夠通過細胞表面的NP受體A實現其功能，此外，NP受體C負責清除這些多肽類激素。

　　"我們希望研究清楚的是NP在脂肪組織中以及肌肉組織中含量的差異。對這一差異的理解能夠幫助我們設計提高代謝健康水平的策略，包括針對肥胖癥以及胰島素耐受性的治療"，Collins說道。

　　為了研究這一問題，作者首先設計了脂肪組織或肌肉組織特異性NPRC敲除的小鼠。結果顯示，肌肉組織中NPRC的敲除并不會影響小鼠攝入高脂飲食后產生的保護效應，而該受體在脂肪組織的缺失則會極大地提高小鼠對胰島素的耐受性、防止肥胖以及提高糖類的攝取以及向棕色脂肪的轉化。此外，脂肪組織中NPRC的敲除導致小鼠出現更高的能量消耗，炎癥反應程度也明顯減輕。

　　這些發現與臨床上發現的偏瘦的人群體內NP含量較高的現象十分吻合。此外，NP的缺陷會導致脂肪組織的增生。由于美國境內目前有三分之一的人群存在肥胖的癥狀，因此整體換糖尿病的風險很高，這一發現對于臨床實踐中糖尿病以及肥胖癥的預防與治療具有潛在的意義。

　　2. 體外培養胰島組織可有效緩解I型糖尿病

　　胰島是胰腺中負責產生胰島素的小部分細胞群體。I型糖尿病患者則由于免疫系統摧毀了胰島，導致患者需要依靠日常注入胰島素維持體內血糖的穩定。血糖濃度過高會導致高血糖癥以及糖尿病型酮病。如果得不到及時的處理，將會導致死亡的發生。在胰島功能恢復之前，患者不得不終生主動地控制血糖水平。

　　為了解決這一問題，來自匹斯堡大學工程學院的研究者們希望利用人源多能性干細胞（hPSC）在實驗室環境下培育出胰島組織。這一研究的目的之一是體外完成胰島的血管生成，進而移植入患者體內實現胰島的功能。

　　胰島的功能維持需要大量的氧氣，一旦離體，它們需要立即與宿主的血管相連，否則將會快速地死亡，并且失去調控血糖的能力。因此，研究者們還試圖找到體外加速血管生成的方法，從而提高胰島移植的成功率。

　　除了開發出具備血管系統的胰島組織以外，該技術依賴于水溶膠系統建立3D的細胞培養模型，用于模擬體內胰島組織的天然結構。

　　雖然這一研究的主要目的是治療糖尿病，但體外培育功能性的胰島組織也能夠用于檢測一些治療一線疾病的藥物的有效性與毒性。此外，體外血管生成這一技術本身也具有極大的應用前景。

　　"血管生成的目的不僅僅是用于胰島的移植，它適用于任何組織的移植手術"，Banerjee博士說道："即使利用供體天然的胰島組織進行移植手術，也僅僅會有一小部分胰島會在手術之后成活。我們希望這一新型的技術能夠對現有的手術技術進行升級"。

　　3. Sci Trans Med：常規肥胖與糖尿病藥物具有降低腦壓的作用

　　Doi. scitranslmed.aan0972

　　最近，來自伯明翰大學的研究者們發現了一種常用于治療肥胖或II型糖尿病的藥物還可以用于降低患者的腦壓。相關結果發表在最近一期的《Science Translational Medicine》雜志上。

　　腦壓的上升常見于一些緊急的情況，例如創傷性腦部受損、腦積水以及中風等。此外，先天性的顱內高壓（IIH）也會引發腦壓的上升。IIH會導致日常頭痛，而且會導致眼部神經壓力的嚴重上身。如果得不到及時的治療，將會導致25%的患者永久性的失明。

　　經過長達三年的研究，來自伯明翰大學的研究者們檢測了GLP-1拮抗性藥物，即用于治療糖尿病與肥胖癥的常用藥物，能否降低動物腦部的高壓癥狀。

　　該文章的通訊作者，來自伯明翰大學的Alexandra Sinclair博士認為目前缺乏治療腦壓過高的方法。"我們的研究表明GLP-1節抗性藥物extendin-4能夠顯著地降低大腦的壓力，起效時間僅有10分鐘。這一效應大大超過以往測試的其它藥物。此外，該藥物的起效時間能夠持續24小時"。

　　這一發現能夠快速轉化為臨床上治療顱內高壓的新型療法，這是由于GLP-1拮抗劑作為藥物其安全性已經得到了廣泛的驗證。此外，該類藥物還可以用于治療其它導致腦壓過高的疾病，例如中風、腦積水以及創傷性腦壓。

　　目前，伯明翰大學征試圖開展一項利用GLP-1拮抗劑治療腦壓升高的臨床試驗，希望能夠得到理想的結果。

　　4. Pediatrics：平均少睡一個小時或會增加兒童患2型糖尿病的風險

　　DOI: 10.1542/peds.2017-0338

　　近日，一項刊登在國際雜志Pediatrics上的研究報告中，來自倫敦大學的研究人員通過研究發現，平均每晚少睡一個小時的兒童往往患2型糖尿病的風險較高，和2型糖尿病發病風險相關的因子包括較高的血糖水平和胰島素耐受性等。

　　英國國家醫療服務體系（NHS）推薦的睡眠時間為10歲兒童睡眠時間為10個小時，而每天少睡一個小時的兒童往往患病風險較高；研究者Christopher G Owen教授表示，本文研究結果表明，增加睡眠年時間或許能提供一種簡單的方法來降低個體早年間體脂的水平以及2型糖尿病的患病風險。增加個體兒童期的睡眠時間帶來的潛在健康效益或許對于個體成年期的健康具有深遠的意義。

　　這篇題為"Sleep Duration and the Risk of Type 2 Diabetes"的研究證實了研究人員此前的研究結論，此前研究人員通過研究闡明了較短睡眠時間和體脂水平較高之間的關聯。這項研究中，研究人員對來自多個種族、年齡在9-10歲的4525名兒童進行研究，分析了參與者的身體指數、血液樣本，并對調查問卷的數據進行了整理分析。結果表明，睡眠時間較長的兒童體重及體脂水平較低，而且睡眠時間和胰島素水平、胰島素耐受性及機體血糖水平之間呈現負相關關聯。

　　本文研究中，研究人員并未發現睡眠時間和個體心血管疾病風險因子之間的關聯，比如血脂和血壓等；研究者總結道，工作日平均增加半個小時的睡眠時間（即10.5個小時）和體重指數降低0.1kg/m2及胰島素耐受性降低0.5%直接相關，降低相應風險因子的水平或許能夠有效降低個體在后期生活中患2型糖尿病的風險。

　　5. PNAS：突破性成果！科學家成功實現在皮膚下移植胰島細胞來治療1型糖尿病！

　　doi/10.1073/pnas.1619216114

　　近日，一項刊登在國際雜志PNAS上的研究報告中，來自多倫多大學生物材料和生物醫學工程學院的研究人員通過研究發現，我們機體皮下的空間或許是治療1型糖尿病的最佳位置；研究者指出，將健康的胰腺細胞移植到皮下就能夠產生幫助調節機體血糖的胰島素，而且皮膚通常具有易于獲取等諸多優勢，相比其它移植位點而言，其危險性也相對較小。

　　在1型糖尿病患者體內，位于胰島中制造胰島素的β細胞通常會被損傷，而移植健康的胰島素β細胞則能夠恢復機體產胰島素的功能，但通常很難將β細胞放在合適的位置上。研究者Alexander Vlahos說道，胰島往往廣泛分布于胰腺胰腺之間，而胰腺細胞能夠分泌消化酶類，這就使得研究人員運輸胰島到胰腺中變得非常棘手，我們很有可能會把胰島運送到分泌多種酶類的胰腺區域中。

　　諸如腹腔和肝臟等其它位點或許也并不是非常理想，這些器官往往具有"敵意"，其會損傷新生的細胞導致細胞功能喪失。皮膚中易于獲取的位點往往會使得胰島移植變得可行，尤其是當患者對供體細胞反應呈現消極狀態時，皮膚下具有較大的空間往往使其可以支持多個胰島組織，而且操作起來也比較方便。研究人員之所以在皮膚下移植胰島細胞，因為當前方法將胰島細胞移植到肝臟中常常需要很多供體細胞。

　　Vlahos表示，當進行肝臟注射后，我們需要超量加入胰島細胞，因為在48小時內我們會失去60%的移植細胞，而且胰島的數量需要2-3個供體來提供；這項研究中，當研究人員將健康的胰腺胰島置于皮膚下時他們發現，患者在21天內機體正常的血糖水平得到了恢復，同時還能夠產生新生血管，當移除所移植的胰島組織后，患者機體的血糖水平回復至了糖尿病狀態時的水平。

　　然而，本文僅僅是開始階段，胰島在胰腺中約占1%的比例，但其卻需要來自器官15%至20%的血流量，目前研究人員需要確保所移植的胰島有足夠的血液供應來不斷生長；下一步研究人員將會通過更為深入的研究設計新型的血管網絡，將更少量的胰島移植到已經形成血管網絡的組織中；完全血管化的環境將能夠促進更多胰島細胞生長和發揮功能，從而降低每位患者所需要的供體的數量。

　　6. Science子刊：重磅級免疫療法有望減緩1型糖尿病發展

　　DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf7779

　　近日，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中，來自倫敦國王學院和卡迪夫大學的研究人員進行了一項臨床試驗發現，對機體免疫系統"再教育"或能有效減緩1型糖尿病的進展。當給1型糖尿病患者注射肽類時研究者觀察到了患者機體免疫系統行為的明顯改變，這種肽類是一種來自胰腺β細胞的蛋白片段。

　　研究者Mark Peakman教授表示，當個體被診斷為1型糖尿病時，其機體中的β細胞水平往往在15%-20%之間，我們想通過研究觀察是否能夠通過再教育免疫系統阻斷其攻擊β細胞來保護β細胞的功能。目前的研究結果為我們后期進行更為深入的研究指明了方向，臨床試驗中研究者所使用的肽類不僅對于患者具有一定的安全性，而且還對患者的免疫系統具有一定益處。

　　目前針對1型糖尿病并沒有有效的療法，而且這種疾病影響著機體中很多器官，包括心臟、血管、神經、眼睛和腎臟等，接受療法的患者往往需要少量的胰島素來控制機體血糖水平，這或許也就說明患者的胰腺能夠較好地發揮作用；Elizabeth Robertson博士表示，英國糖尿病協會 (Diabetes UK)旨在增加我們對1型糖尿病患者機體免疫攻擊機制的理解，并且尋找方法來阻斷這種免疫攻擊，本文研究對于研究人員后期開發新型免疫療法來抑制1型糖尿病發生及發展非常重要。

　　新型的免疫療法研究或有望保護患者機體中的產胰島素細胞，當然，這也就意味著1型糖尿病患者未來或許并不需要注射過多胰島素來維持機體血糖水平；后期研究人員還將進行更深入的研究來解讀新型免疫療法如何幫助有效改善1型糖尿病患者的癥狀。

　　7. Science：利用MK-8722靶向全部12種哺乳動物AMPK可緩解糖尿病，但也會誘導心臟肥大

　　doi:10.1126/science.aah5582

　　腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一種主要的調節物。當能量水平下降時，AMPK被激活。接著這會激活產生ATP的通路，從而促進葡萄糖攝取和抑制與葡萄糖合成相關的消耗ATP的通路。AMPK激活是通過它的α亞基上的T172位點發生磷酸化介導的。這種發生磷酸化的AMPK被稱作pAMPK。在原則上，這些影響對代謝疾病（包括糖尿病）是有益處的，這是因為AMPK激活通過pAMPK介導的下游靶蛋白磷酸化，廣泛地影響著糖分子和脂質代謝。

　　不過，藥物激活AMPK是充滿挑戰的，這是因為在哺乳動物中，這種激酶存在著12個截然不同的復合物。

　　大多數報道的AMPK激活劑是通過提高細胞中的AMP和ADP水平來間接發揮作用的。此外，現有的AMPK直接激活劑可分為兩大類：（1）腺苷的核苷類似物，如廣泛使用的AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribofuranoside）；（2）非核苷激活劑，如得到廣泛研究的A-769662。盡管存在著廣泛的興趣，但是迄今為止很少有直接的系統性泛AMPK激活劑（pan-AMPK activator）。

　　此外，盡管人們研究了AMPK三十年，但是AMPK的生物學作用和它作為藥物靶標的潛力仍未得到充分的理解。

　　在一項新的研究中，來自美國默克研究實驗室的研究人員開發出一種強效的變構激活劑，即MK-8722，它可直接激活全部的12種哺乳動物AMPK復合物。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為"Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy"。

　　這些研究人員發現，在嚙齒類動物和恒河猴中，MK-8722介導的骨骼肌中的AMPK激活會誘導穩健的持久的不依賴于胰島素的葡萄糖攝取和糖原合成，從而導致糖血癥改變，而且沒有出現低血糖癥的證據。

　　這些研究人員也在大鼠和恒河猴中研究了利用MK-8722長期地（高達6～8個月的時間）系統性地激活AMPK所產生的潛在心臟安全問題。他們在1個月內接受MK-8722給藥（劑量為10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中觀察到心臟重量增加。這種心臟大小的增加與心臟糖原和骨骼肌糖原的增加相關聯。在此后為期2個月的不進行給藥的恢復期后，這些大鼠的心臟重量和肌肉糖原都恢復到接近于對照組水平，這就表明這些影響是MK-8722介導的，而且也是可逆的。

　　此外，相比于接受MK-8722給藥1個月的大鼠，接受MK-8722給藥6個月的大鼠的心臟體重增加得更多。

　　類似地，他們在1個月內接受MK-8722給藥的恒河猴中，也觀察到與心臟糖原和骨骼肌糖原增加相關聯的心臟肥大（cardiac hypertrophy）。

　　總之，在這些動物模型中，MK-8722能夠緩解糖尿病，但是它也會導致心臟肥大。不過，MK-8722 可能作為一種有用的工具來研究AMPK功能

　　8. DEHC：特定氧化壓力生物標志物或能指示糖尿病患病風險

　　前，一項刊登在國際雜志Diversity and Equality in Health and Care上的綜述性研究報告中，來自喬治亞州立大學公共衛生學院的研究人員通過對多項和人類相關的研究進行分析發現，機體中一般和氧化性損傷相關的化合物如果處于高水平的話或許對于某些人而言是一個好兆頭。

　　名為F2異前列腺素的化合物往往被認為是人類組織和體液中有害氧化性壓力的指示標志物，這些分子是高活性自由基的印記，而這些高活性自由基往往主要形成于機體的能量代謝過程。

　　研究者表示，有假設認為，F2異前列腺素分子水平的升高或能幫助預測2型糖尿病風險的增加，但當研究人員在多個種族人群研究中檢測到個體的糖尿病風險時這種假設往往并不成立；研究者發現，F2異前列腺素的水平升高往往和糖尿病風險降低直接相關，隨后研究者通過將F2異前列腺素的水平同機體能量代謝的強度進行聯系解釋了上述結果，相關研究或能幫助有效抵御肥胖和2型糖尿病的發生，同時該研究還發現了不同種族人群之間F2異前列腺素水平的差異。

　　當非洲裔美國人患肥胖和2型糖尿病風險增加時，其通常機體中F2異前列腺素的水平較低，同時研究者在對亞特蘭大的西非移民、非洲裔美國人以及非西班牙白人進行研究時清楚地闡明非洲血統的人機體中F2異前列腺素的水平較低。同時在研究中研究人員還分析指出了F2異前列腺素水平上升和體育鍛煉之間的關聯，這或有望幫助開發抵御肥胖和2型糖尿病的新方法。

　　研究者發現，非洲裔美國人往往會表現出機體中F2異前列腺素水平全身性的下降，利用這些非侵入性的生物標志物或能幫助開發新型的藥物或干預措施來靶向降低非洲裔美國人群的代謝風險。研究人員對132篇研究報告進行分析匯總，這些文章重點研究了在美國不同種族人群在易患肥胖和2型糖尿病上的差異，同時還對F2異前列腺素和人類的健康進行了研究，這些研究報告涉及社會經濟和環境因素，這些環境因素能夠幫助確定人類機體中F2異前列腺素水平水平的種族差異。

　　后期研究中研究人員希望通過更為深入的研究來開發能夠有效干預2型糖尿病和肥胖癥發生的新方法。

　　9. 基因治療，糖尿病的新希望

　　來自芝加哥大學的研究人員利用CRISPR技術得到了能夠分泌GLP-1（glucagon-like peptide-1）的工程表皮干細胞，這為糖尿病的基因治療的發展打開了一扇窗口。

　　這項研究充滿亮點：

　　1.利用基因編輯技術CRISPR成功獲得分泌GLP-1的表皮干細胞

　　2.編輯后的表皮干細胞成功移植到不具有免疫排斥性

　　3.分泌GLP-1的表皮干細胞能幫助受試小鼠維持血糖平衡

　　體細胞基因治療是治療不治之癥和疑難雜癥的最富有前景的方法。人類皮膚是基因改造的最富希望的渠道，因為它是人類身上最大也最容易獲得的器官。目前，表皮移植和經過基因改造的皮膚移植在臨床應用上已經非常成熟了，而用于移植的且表皮干細胞比較容易獲得，同時在體外培養也十分方便。所以，芝加哥大學的研究人員利用CRISPR技術對老鼠以及人類的表皮干細胞進行基因改造，讓細胞可控地分泌GLP-1，然后將此種細胞進行體外培養，移植到具有免疫能力的小鼠身上，小鼠在接受移植后，胰島素的分泌量增加，同時體重也減輕了。此方法安全、持久，為基因治療的臨床化提供堅實的臨床證據。這項研究發表在Cell Stem Cell.上。