糖皮質激素在原發性腎小球疾病中的應用

  糖皮質激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應用甚廣，是原發性腎小球疾病的主要治療方法之一。但長期糖皮質激素治療可導致嚴重不良反應，包括骨質疏松癥、感染、糖尿病、白內障等，因此有必要規范糖皮質激素的使用。目前糖皮質激素治療的最佳劑量、療程尚無定論。

    1.糖皮質激素的臨床藥理

    生理情況下糖皮質激素由下丘腦-垂體軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）控制分泌，主要影響物質代謝過程，超生理劑量的糖皮質激素還有抗炎、抗免疫等藥理作用。在免疫性腎小球疾病中，激素的治療作用主要為抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。

    2.糖皮質激素的副作用

    糖皮質激素的副作用取決于劑量和時間。主要副作用包括：感染、水鈉潴留和高血壓或原有高血壓加重、消化性潰瘍、骨質疏松、類固醇性糖尿病、白內障精神癥狀、向心性肥胖以及對內源性垂體－下丘腦軸的抑制。

    3.糖皮質激素在原發性腎小球疾病中的應用

    原發性腎小球腎炎包括微小病變腎病、局灶性階段性腎小球硬化、膜性腎病、IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎、系膜增殖性腎小球腎炎、急進性腎炎（新月體腎炎）等，其中前四種最常見。既往觀點認為糖皮質激素的治療原則是：起始劑量足、減量緩、維持時間長，但隨著新的循證醫學證據的不斷出現，這一傳統觀念受到挑戰。

    3.1 微小病變腎病（MCD）

    本病治療目的是盡快誘導緩解、減少藥物的不良反應即用產生最小不良反應的劑量藥物，盡可能使患者的緩解狀態維持較長時間。MCD的循證醫學證據大多來自未成年人，極少成年患者被納入研究，因此目前對于成年MCD患者的治療難以給予明確的推薦。

    糖皮質激素對MCD治療效果較好，但隨著患者年齡增加，糖皮質激素的有效率有下降趨勢，且復發率較高，文獻報道成人MCD的復發率30%-80%。日本學者Takei T等通過回顧性研究發現成人MCD復發率可高達67.1%.這一研究中患者的初始治療方案均符合起始劑量足、減量緩慢、維持時間長的原則，復發組（n=55）激素不良反應明顯高于未復發組（n=27）。這提示我們長程激素治療似乎并未有效減少MCD的復發，而確切地增加了不良反應！

    隨后該中心對首次復發的患者進行了一項隨機對照研究。所有入選者均經腎活檢術明確診斷為MCD，潑尼松龍（PSL）初始劑量1.0 mg/kg/d，4-6周不等達緩解后每4周減量10mg，至10mg/d后維持12個月。共52例入選，隨機分為環孢素+潑尼松龍組（CyA+PSL組）和潑尼松龍組（PSL組）。

    CyA+PSL組PSL初始劑量0.8 mg/kg/d口服，CyA劑量104±25 mg/d（1.8±0.4 mg/kg/d），PSL組PSL初始劑量1.0 mg/kg/d，緩解后PSL每4周減量10mg/d，至10mg/d維持，總療程6個月。結果顯示首次復發的成人MCD患者CSA+PSL治療2周后尿蛋白明顯減少，血清總膽固醇明顯下降，血清總蛋白和白蛋白水平明顯升高，96.2%患者4周內完全緩解，較PSL組更快獲得緩解，后者4周內76.9%患者完全緩解。兩組患者3個月及6個月的緩解率和再次復發率無統計學差異。CyA+PSL組激素量（46.1±11.3 mg/d）明顯低于PSL組（56.0±11.9 mg/d:P=0.004），聯合治療平均可減少激素劑量約2.5g。繼續隨訪6月-8年（平均26月）后，復發率與重復高劑量激素或維持療程無相關性。這項研究顯示CyA和PSL聯合治療可使復發MCD患者更早獲得緩解，并減少激素劑量，推測聯合治療可以減少多次復發患者的激素毒性。

    3.2 局灶性階段性腎小球硬化（FSGS）

    KDIGO指南建議大劑量激素至少使用4周，若患者能耐受，最長可達16周或達到完全緩解。對激素抵抗的FSGS患者，建議給予環孢素，劑量3-5mg/kg/d，至少持續4-6月。（2B）盡管激素仍被列為FSGS的主要治療途徑，但大部分成人FSGS傾向于激素依賴或激素抵抗，正規長程療法僅少數FSGS患者可完全緩解或長期維持部分緩解，且如此大劑量、長療程激素治療帶來的激素毒性是臨床醫師治療時必須考慮的問題。

    Senthil Nayagam等采用口服MMF 2g/d共6個月加PSL 0.5mg/kg/d 2-3個月用于治療初發成人FSGS，與常規療法（口服PSL 1mg/kg/d共3-6月）比較，短期內緩解率類似，但具有更快獲得緩解及減少激素暴露的優點。

    3.3 膜性腎病

    荷蘭Du Buf-Vereijken PW等采用激素+CTX方案：第1、3、5個月首先靜脈滴注甲強龍（MP）1g/d×3天，隨后隔日口服潑尼松0.5mg/kg，共6月；CTX劑量為1.5-2.0mg/kg/d口服治療12月。

    該組資料腎臟5年存活率為94％，7年為74％。Penticelli等提出的意大利方案：第1、3、5個月先靜脈滴注甲強龍（MP）1g/d×3天，接著口服潑尼松0.4 mg/（kg/d）×27天；第2、4、6個月則停用激素，改為口服苯丁酸氮芥（CH）0.2 mg/（kg?d），整個療程為6個月。研究結果證實方案對IMN腎病綜合征患者具有降低蛋白尿和保護腎功能的作用。

    KDIGO臨床指南建議膜性腎病患者確診后若符合下列情況之一者（1）在至少6個月的觀察期中尿蛋白持續>4g/d，盡管采用抗高血壓和抗尿蛋白治療，蛋白尿仍>基線的50%，無進行性下降；（2）出現嚴重的與腎病綜合征相關的致殘或致死癥候群；（3）Scr在6~12個月升高≥30%，但eGFR不<25-30ml/min/1.73m^2，且不能以同時存在的并發癥解釋；建議給予為期6個月的起始治療，每月循環交替使用口服糖皮質激素、靜脈注射皮質激素和口服烷化劑；且除非腎功能惡化，建議在完成初始治療之后采用至少6個月的保持治療。

    3.4.IgA腎病

    KDIGO臨床指南建議采用3-6個月合理的支持療法后蛋白尿仍持續≥1g/d、GFR>50ml/min的IgA腎病患者給予為期6個月的皮質激素治療（2B）。Manno C等通過RCT研究證明中度腎組織損傷、蛋白尿持續大于1 g/d的患者給予6個月的激素治療（起始劑量1mg/kg/d，2月后每月減少0.2mg/kg/d）可延緩IgA腎病的進展。

    在臨床工作中，應用糖皮質激素治療腎病，應根據不同病理類型和臨床表現，掌握激素的適應癥、禁忌癥和使用方法，最大限度發揮其作用，減輕對機體的副作用，并正確應用免疫抑制治療，重視綜合治療措施。如何將激素療效最大化、副作用最小化急需不斷探索！