糖類化合物合成的難度有望大大降低

近日，四川大學華西生物治療全國重點實驗室/化工學院教授鈕大文團隊聯合北京大學深圳研究生院教授吳云東在《自然》上發表文章。研究開發了一個通用平臺，用于未保護或受保護程度極低的供體和受體之間進行位點、立體和化學選擇性O-糖基化反應。

糖被稱為第三生命鏈,在生理病理過程、重大疾病診斷、小分子藥物研發、大分子靶向藥物遞送、免疫治療等領域都發揮著不可或缺的作用。要研究和開發糖的功能，亟需高效、簡潔的方法對這些結構復雜的分子進行化學合成。然而，由于糖類結構復雜，具有多個手性中心和羥基，如何實現選擇性控制是糖類合成長期面臨的挑戰。多年來，化學家們一般通過繁瑣的“保護基”操作來控制O-糖苷化過程中的選擇性，這極大地增加了合成工作的復雜性。而如何擺脫保護基的依賴，實現糖苷鍵直接高效、高選擇性構建，是該領域長期懸而未決的科學難題。

研究團隊設想通過催化劑控制策略來實現未保護糖之間的精準O-糖苷化。在前期工作中，團隊建立了通過自由基策略將穩定易得的烯丙基糖基砜轉化為活性糖基親電試劑的方法。這個糖供體活化策略已被證明能夠兼容包括游離羥基在內的大多數極性官能團，為開發不依賴保護基的催化體系提供了可能。團隊進一步設想設計催化劑將原位產生的親電糖供體2和糖受體5通過可逆相互作用（如多個非共價和可逆共價作用）組裝在一起，像酶催化過程一樣限制底物的運動自由度，實現未受保護的糖受體和供體間選擇性O-糖苷化。

基于這一設想，研究團隊設計開發了一類氨基硼酸催化劑，通過與糖的非共價氫鍵和可逆共價B-O鍵的相互作用，結合自由基活化烯丙基糖基砜形成糖基溴化物的策略，實現了不依賴保護基的選擇性O-糖苷化。此外，通過調控氨基硼酸催化劑的結構，能夠精準調控O-糖苷化的位置選擇性。

該研究利用催化劑實現了高選擇性糖基化反應，為糖化學領域中“選擇性控制”這一長期挑戰帶來了全新思路，有望極大降低糖類化合物合成的難度，為探索糖類化合物的功能提供技術支撐，代表了糖化學領域的重大進展。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07695-4