納米藥物免疫聯合療法可促使“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤

　　近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所高分子中心李洋團隊有關新型腫瘤穿透納米凝膠藥物免疫聯合療法的研究成果以Reinforcing the Combinational Immuno-Oncotherapy of Switching “Cold” Tumor to “Hot” by Responsive Penetrating Nanogels為題發表在國際學術期刊ACS Applied Materials & Interfaces上。

　　腫瘤免疫治療在臨床上取得了不錯的進展，但是腫瘤中存在的免疫抑制腫瘤微環境會導致效應淋巴細胞浸潤不足、功能耗盡，大幅削弱抗腫瘤免疫效應，促使腫瘤變“冷”，治療效果遠低于預期。因此，設計合理的治療策略，有效地將“冷”腫瘤轉變為效應淋巴細胞活躍的“熱”腫瘤，是提高抗腫瘤免疫治療效果的關鍵。

　　研究團隊研發了一種腫瘤微環境響應型深層滲透納米凝膠藥物（E&R@NG）。這種均一、穩定、柔性的納米凝膠藥物可快速富集于腫瘤部位，并在腫瘤微環境下可控釋放內部更小尺寸的環糊精-藥物包合物，顯著改善了免疫調節藥物雷西莫特（R848，R）和茶多酚（EGCG，E）在腫瘤部位的富集、滲透與藥效。納米藥物在生理條件下可保持完整的球形（圖A），進入腫瘤微酸環境時，會破碎釋放小粒徑環糊精-藥物包合物（HCD-A）（圖B），從而更有效促使藥物在腫瘤部位富集（圖C），并穿透到達深部腫瘤（圖D）。

　　納米藥物可與抗體激動劑OX40（αOX40）聯合應用，以協同增強樹突狀細胞（DC）的熟化（圖E），降低腫瘤組織免疫檢查點PD-L1的表達（圖F），解除調節性T細胞（Treg）的免疫抑制功能（圖G），最終協同增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活化和腫瘤浸潤（圖H），促使腫瘤中活性CTLs與Tregs的比值增加（20.66倍）（圖I），從而成功實現“冷”腫瘤向“熱”腫瘤的轉變，將腫瘤抑制率提升至91.56%（圖J），顯著增強了抗腫瘤免疫治療效果。這一策略還可適用于多種腫瘤免疫治療方案，有望改善臨床上腫瘤免疫治療有效性欠佳的問題。此新型腫瘤穿透型納米凝膠在腫瘤免疫治療方面具有良好的轉化與應用前景。

　　本研究第一作者及共同一作為深圳先進院宋慶樂助理研究員和張國芳助理研究員，通訊作者為深圳先進院李洋副研究員。

　　圖.（A-B）透射電鏡圖觀察E&R@NG分別在正常生理條件（A）和腫瘤微酸條件（B）中的結構響應變化特性。（C）荷瘤小鼠動物模型驗證納米藥物腫瘤富集效果。（D）多細胞腫瘤小球模型（赤道平面熒光圖像）驗證納米藥物在腫瘤中的深層穿透能力。（E）免疫聯合療法增強腫瘤中DC的熟化效果。（F）抑制腫瘤中PD-L1的水平。（G）降低腫瘤中Tregs的免疫抑制功能。（H）促進腫瘤中活化CTL的浸潤。（I）改善腫瘤中活化CTLs/Tregs的比值。（J）小鼠腫瘤模型驗證抗腫瘤效果得到顯著增強。