線粒體膜融合研究取得進展

　　近日，中國科學院生物物理研究所胡俊杰課題組的研究成果，以Sequences flanking the transmembrane segments facilitate mitochondrial localization and membrane fusion by mitofusin為題，在線發表在PNAS上。該研究發現線粒體融合素MFN1是一個能自主介導融合的蛋白，并揭示MFN1靶向定位到線粒體外膜的重要元件，以及MFN1蛋白C端的一段雙親性螺旋對其融合功能起重要作用，為同源膜融合的機制研究提供了新見解。

　　線粒體是由雙層膜包裹的細胞器，在哺乳動物細胞中呈現分散的網絡狀結構，為細胞的生命活動提供重要場所。線粒體的形態和功能密切相關，需要持續的融合和分裂以維持其形態和功能。介導線粒體融合和分裂的蛋白主要來自于dynamin家族，擁有GTP酶活性。在哺乳動物細胞中介導線粒體外膜融合的蛋白是Mitofusin（MFN），已鑒定出的是MFN1和MFN2。在細胞中這兩個基因的單獨缺失都會使線粒體破碎，在小鼠中敲除MFN1或MFN2均會使胚胎致死。MFN2的基因突變會導致神經退行性疾病-腓骨肌萎縮癥（CMT2A）。然而，由于全長MFN蛋白純化和重組難度較大，它們介導同源膜融合的機制仍不清楚。

　　胡俊杰課題組根據二級結構預測，發現MFN1和介導內質網膜融合的Atlastin（ATL）具有非常相似的結構膜序，都有位于胞漿段的N端GTP酶結構域、螺旋束結構域、穿膜區和C端的一段胞漿段尾巴。由于ATL1 介導膜融合的機制已研究的較為清楚，該課題組構建了一系列MFN1和ATL1的嵌合體蛋白來研究MFN的功能。通過二者的穿膜區互換，MFN可以定位到內質網上，并介導內質網膜融合。此外，研究人員利用一系列體外實驗和MFN1敲除的MEF細胞的回補實驗，以及脂蛋白的的融合實驗證明了MFN1 C端一段雙親性螺旋對于MFN1的定位和融合功能起重要作用，位于穿膜區N端的一段雙親性螺旋也對MFN1的線粒體定位起重要作用。

　　該研究揭示了MFN1蛋白每個結構域對于其功能的必不可少的重要性，以及C端的雙親性螺旋在該蛋白融合過程中發揮的重要作用。同時，該機制同樣適用于MFN2及其在酵母中的同源蛋白。

　　研究工作得到國家自然科學基金，國家重點研發計劃和霍華德休斯醫學研究所（HHMI）國際青年科學家基金的支持。