線蟲如何“轉告”下一代不要犯同樣的錯誤？

　　當C.elegans線蟲在腐爛的水果上蜿蜒而行尋找細菌吃的時候，它有時會吃到不該吃的細菌。有些細菌在被攝入后對線蟲是致命的，但不幸的是，線蟲不能每次都把它們和有營養的種類區分開來——明白的時候，為時已晚。

　　不過，普林斯頓大學的研究人員最近在實驗室觀察線蟲時發現，雖然為時已晚，它們還是有辦法“轉告”下一代不要犯同樣的錯誤。在線蟲死于病原細菌之前，它們通常會產卵——產生的后代會一直回避攝入這種致命細菌。顯然，趨避病原體——親代在臨終前學會的一種“行為”，可以傳遞給下一代以幫助它們生存。但這種親代后天學會并傳遞給下一代的行為，是由小RNA引起的表觀遺傳機制，并不會成為一個天生的屬性，傳數代以后就會消失。文章發表在6月的《Cell》雜志上。

　　已經有多篇文獻報道，線蟲的跨代遺傳可以通過小RNA途徑介導，但很少有人將這種機制與行為特征聯系起來。

　　普林斯頓大學的Coleen Murphy團隊在研究中驚訝地發現，線蟲在接觸致病性銅綠假單胞菌后，其后代從一開始就會主動回避這種致病菌株。他們發現線蟲能夠將這種習性遺傳至第四代子代，之后這種習性就消失了。這給了子代生存的優勢。當把線蟲放在一個病原細菌成碎片狀分布的平板里，那些“親代接觸過這種細菌的”線蟲子代的存活率，比那些親代未接觸過這種細菌的幼蟲要高77%。

　　為了深入了解其作用機制，研究人員比較了接觸病原體的線蟲和只接觸無害大腸桿菌菌株的線蟲的基因表達譜。他們發現，在接觸病原體細菌的母體和其子代中，有許多神經相關基因的表達上調，包括與趨避病原體行為有關的daf-7基因。在讓線蟲接觸病原體后，daf-7在特定的神經元亞群中表達增加，并且這種表達水平上調能夠維持到第四代子代。

　　有趣的是，通過RNA干擾抑制daf-7在親本線蟲中的表達，對它們躲避病原菌的能力沒有影響，但在其子代中干擾daf-7表達會使子代喪失趨避能力。Murphy認為，這表明該基因是子代維持趨避行為所必需的。

　　Murphy的研究小組隨后研究了daf-7是如何調節的。他們首先尋找小RNA調節因子，這種短非編碼序列被認為在秀麗隱桿線蟲各種性狀的表觀遺傳中發揮作用。

　　他們發現了一類Piwi-interacting RNAs（piRNAs）的特殊小RNA，之所以這樣命名是因為它們與Piwi蛋白形成復合物，而Piwi蛋白的豐度在線蟲接觸病原細菌后會發生顯著變化。進一步的實驗表明，daf-7在后代中的表達也需要一種特定的piRNA相關蛋白。

　　研究結果表明，小RNA可以調節這種跨代傳遞的趨避行為，神經元的daf-7水平變化強化了這種趨避行為。但有關該機制的一些細節——如小RNA通路如何將神經元中的基因表達變化轉化為生殖系中的信號，以及piRNAs究竟在做什么——仍然有待研究。

　　特拉維夫大學的遺傳學家Oded Rechavi表示：“對病原體的反應是可以遺傳的——這很有趣，因為我們不知道哪些環境可以觸發可遺傳的反應，哪些環境不會。”他好奇的是，這個過程實際上發生在哪里。他表示：“我很想知道，Murphy所看到的對病原體的趨避反應是從神經系統開始的，還是病原體的暴露直接改變了線蟲的小RNA庫。”

　　從大腦到性腺再到下一代

　　除了Murphy團隊的研究結果，特拉維夫大學Rechavi的研究小組也報道了線蟲行為特征的跨代遺傳。這個團隊采取了一種不同的方法，展示了一種基于RNA的小機制如何將來自神經系統的信息傳遞給生殖細胞和后代。雖然已知與免疫和應激有關的性狀可以在線蟲中跨代遺傳，但這兩篇論文首次表明復雜行為可以以相同方式傳播。

　　Rechavi的研究正是著眼于這一起源問題；在線蟲一生中大腦對環境因素的反應能否傳遞到生殖系并遺傳給子代？神經系統能否控制下一代的行為？

　　Rechavi的實驗室先前的工作集中在另一類小RNA調節因子——小干擾RNA（siRNAs），這種序列可以通過與mRNA轉錄物結合來沉默基因，從而調節基因表達。除基因組外，這些基因還可以通過生殖系遺傳，并可以改變各代的基因表達。有研究表明，不同形式的壓力，如饑餓，會導致某些siRNAs被遺傳到下一代，從而影響營養相關基因和其他基因的表達。（）

　　Rechavi團隊現在研究的問題具體來說就是：線蟲一生中學習到的神經、行為反應是否也會同樣被遺傳到下一代？在這種情況下，已知在秀麗線蟲神經系統中存在的siRNA是否可能影響生殖系中的基因表達？為了驗證這一想法，他們對線蟲進行基因改造，使其僅能在神經系統中表達RDE-4蛋白—— 一種合成某些siRNAs所需的蛋白質，這意味著這些線蟲模型只能在神經系統產生siRNA。

　　令人驚訝的是，當研究人員觀察這些線蟲模型的性腺時，他們發現：與完全缺失RDE-4的對照突變體相比，超過1000個siRNA的豐度發生了變化。進一步的實驗表明，其中近200個siRNA實際上是可遺傳到第三代子代的。由于RDE-4在這些線蟲的性腺中不表達，這一結果表明，神經組織中的RDE-4蛋白的產生和siRNA的產生，顯然與生殖系有關聯。

　　Rechavi團隊的研究結果還指出，如果線蟲完全缺乏RDE-4，它們在溫暖的條件下顯示出某些缺陷；與正常線蟲相比，它們通過趨化性尋找食物的能力下降。然而，如果RDE-4缺陷線蟲與神經元中具有RDE-4的線蟲模型雜交，它們的后代具有正常的趨化行為。“只要“曾祖父輩”神經系統有RDE-4，就已經足夠讓好幾代的子代表現得幾乎和野生動物一樣好。所以親代的神經系統能控制到“曾孫”一代。

　　進一步的實驗表明，saeg-2是一個明顯受siRNAs調控的基因，它與線蟲的覓食行為有關。在應激狀態下，saeg-2的沉默是正常趨化的必要條件。Rechavi推測，某些環境條件會觸發控制神經組織行為的特定基因的表達，線蟲可以通過提高RDE-4的水平將其傳遞給下一代，RDE-4又會在神經組織中生成siRNAs。這在某種程度上導致了生殖系中siRNA的提高并進入下一代，在后代中下調saeg-2，以確保適當的趨化行為。

　　這種siRNAs的產生以某種方式被傳遞到生殖系，但還不清楚這是如何發生的，Rechavi推測神經元中的小核糖核酸可以通過組織進入生殖細胞。已知外源siRNAs，比如通過喂食或注射的人工siRNA可以通過組織進入生殖細胞，但內源的小RNA（通過組織進入生殖細胞）此前還沒有報道過。

　　突破魏斯曼壁壘（Weismann barrier）

　　這一結果提供了證據，否定了19世紀魏斯曼（August Weismann）提出的一個的理論——即在個體生命周期內發生的體細胞變化，如神經元反應，是不能遺傳的。“神經系統可以跨代傳遞神經反應，突破魏斯曼屏障，”Rechavi說。

　　Miska說，這一發現為近10年前發表的一項研究提供了證據——那個研究首次表明，在某種情況下，對嗅覺線索的適應行為特征可以在秀麗隱桿線蟲的后代中遺傳。這一發現最初在科學界遭到質疑。如今，新的研究結果“支持了第一篇論文中提出的原創概念，此外，它們還為這一現象的發生提供了潛在的機制性見解。”雖然已知線蟲的跨代遺傳可以通過小RNA途徑介導，但很少有人將這種機制與行為特征聯系起來。他希望看到更多的機制研究。“在這兩種情況下，具體如何運作的機制都不清楚。”例如，參考Rechavi的論文，雖然我們知道來自神經系統的小RNA可以通過生殖系遺傳，但還不清楚它們是如何影響體細胞組織中的基因表達的。至于Murphy的研究，他對piRNA通路的參與感到驚訝，因為這對于調節“非自我”DNA的表達，如轉座子的表達是最好的理解。

　　Murphy認為Rechavi的研究很好地補充了她的研究。“很多時候，人們只考慮在生殖系中起遺傳作用的成分，Rechavi的研究表明和我們的一些結果也表明，在神經系統中也必然有重要的成分。。”

　　然而，讓她感到困惑的是，為什么僅短暫地在幾代時間里表達一種有益的行為，而不是簡單地將其寫入到遺傳密碼中？不過，考慮到其他團隊的一些研究結果時，這是有意義的：當線蟲學會避開高致病性假單胞菌菌株時，它們也傾向于避開同一類細菌的低致病性菌株。“對所有的假單胞菌進行“天生的遺傳性”趨避是一個不好的選擇，因為有很多假單胞菌種類對蠕蟲有益，可以吃，是一個很好的營養來源。”

　　Rechavi指出，另一個原因是線蟲的世代時間短。“離下一代只有三天的時間，父母的環境很可能與后代的環境相似。。。讓后代做好準備，提高應對同樣困難的機會是有意義的。”

　　小RNA通路中涉及的基因、蛋白質和復合物的許多成分在包括人類在內的許多動物中都是保守的。但是，這種跨代遺傳機制是否也得到廣泛保守，是一個“十億美元”的問題，Rechavi說。“如果這是保守的，那么它真的可以改變我們對遺傳的看法。”