細胞凋亡綜述4

2、所有Caspase先以無活性的酶原（procaspase）的形式合成，其激活過程包括：①二聚體化②caspase自身序列裂解成小亞其和大亞基③除去prodomain。
3、最早發現的 caspase 為IL-1β轉化酶 (ICE=caspase-1) 它將 pro-IL-1　前體裂解成其活性形式。 ICE 基因轉染導致細胞凋亡。此過程可被一種牛痘病毒蛋白CrmA抑制。 CrmA抑制所有caspase。
4、已知該家族成員超過12個，雖然其中某些 caspase參與白細胞介素的成熟，但大多數作用是激活凋亡 。通過在特異性caspase裂解位點(e.g. DEV D)處裂解靶蛋白，而使蛋白激活或失活，從而影響凋亡。
例如：
a. DFF -DNA fragmentation factor- cleavage of an inhibitory subunit activates this nuclease which cuts the DNA into a distinct ladder-likepattern and for chromatin to condense.
b. PARP -Poly-ADP ribose polymerase, a DNA repair enzyme inactivated by caspases

c. nuclear lamin - causes nucleus to lose its structural integrity after cleavage
d. cytoskeletal proteins - cleavage causes membrane blebbing
5、殺傷 T-淋巴細胞可釋放顆粒酶（granzymes）于靶細胞上而誘導凋亡： granzymes 裂解和激活 caspase→誘導凋亡
6、現正研究能完全阻斷凋亡的caspases抑制劑， 看它們是否能保護中風、心梗和器官移植中細胞免于因缺血誘導的凋亡
四、 Caspases的激活
（一）死亡受體被其配基激活
1、TNF 受體與稱為TRADD的蛋白結合，后者再結合 FADD； Fas直接與 FADD結合。
2、FADD結合caspase-8 (又稱為 FLICE),它含有死亡結構域同時又具蛋白酶催化活性
3、活化的caspase-8激活凋亡途徑.；
4、觸發激活的關鍵是受體的寡聚化。在 Fas系統中 FasL與 Fas 的相互作用導致 Fas 受體形成三聚體,從而激活凋亡。
5、FasL 也是一個單一跨膜蛋白。FasL 既可通過與之相互作用殺死相鄰細胞，也可激活細胞自身的Fas而自殺。
（二）Apaf1- caspase活化蛋白
1、Caspase-8裂解 Bid 使其 C-端域易位至線粒體中。
2、Bid及其它 Bcl2家族促凋亡蛋白的作用導致線粒體釋放細胞色素C。.
3、Bcl2抑制cytochrome c釋放。
4、Cytochrome c 在胞漿中與Apaf-1結合。Apaf-1/cytochrome c經需能的寡聚化形成大的蛋白復合物 (Apoptosome)，后者聚集procaspase-9
5、 procaspase-9經自身裂解而活化。
6、Caspase-9裂解caspase-3和其它caspases，激活凋亡的效應器期 effector phase ）,從而使細胞結構被破壞。
五、IAPs, 抑制caspase 活性的蛋白家族
A. IAPs are inhibitors of apoptosis protein. There are 7 identified IAPs in human.
B. IAPs inhibit apoptosis by inhibiting caspase activities.
C. IAPs provide a safeguard mechanism against minimal activation of the apoptosis program.
D. Several IAPs are overexpressed in tumors.